Gen P53, asesino y policía

Es una historia fascinante. Una historia en la que un malo, malísimo, un perfecto asesino, se convierte de repente en bueno, buenísimo, en un magistral guardián del bien. Pero, como el famoso protagonista de Stevenson, sigue siendo al mismo tiempo Dr. Jekyll y Mr. Hyde, a ratos asesino, a ratos policía. También es una historia con un toque calvinista de la que, en algún momento, se desprende la idea de que todo lo bueno esconde su parte de maldad. Y es una historia con suspense, porque en el aire flota un posible premio Nobel difícil de adjudicar. Por si fuera poco, en-globa bajo el mismo techo a dos de los ogros del siglo: el cáncer y el envejecimiento.

Aunque lo parezca, no es un relato policiaco. Es sólo la trayectoria apasionante de un gen, el más famoso de todos los genes, un supergén. Porque p53, que así se llama el protagonista, ha conseguido traspasar la barrera investigadora de genetistas, bioquímicos, biólogos moleculares y médicos, para saltar a los medios de comunicación no especializados.

Se le conoce como el guardián del genoma, el policía de los oncogenes, el gen asesino, el gen protagonista y muchas cosas más. Todavía es joven, no ha cumplido aún 30 años, lo que en investigación es una nadería, y por eso sorprende su rápida fama. En 1993 fue declarado "el gen más importante del año" y, desde entonces, no ha hecho más que ganar terreno. Es el único gen al que se dedica en exclusiva un congreso internacional cada dos años. Se le ha estudiado, y se le estudia, en todos los aspectos que puedan imaginarse, y su posible manipulación es una diana codiciada por los grandes laboratorios farmacéuticos del mundo que buscan contrarreloj un fármaco que se perfila cercano.

¿Qué le hace tan fascinante? El investigador Manuel Serrano, jefe del grupo de Supresión Tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que lleva años trabajando en p53, lo tiene clarísimo. "Es un gen clave; por eso es la estrella de los genes". La explicación de Serrano, como la de tantos investigadores que en todo el mundo se dedican al "gen estrella", es sencilla: p53 es clave, porque es el gen que con más frecuencia se encuentra mutado en el cáncer.

Para que haya un cáncer p53 tiene que estar inactivado, y lo está en el 55% de los cánceres más comunes: mama, colon, pulmón, vejiga, linfoma. "P53 es un gen que se activa sólo en situación de estrés, cuando hay daño en una célula. Es un detector de situaciones peligrosas, un sensor; por eso se le llama "guardián" o "policía", porque cualquier alteración que haya en la célula, y hay muchas asociadas al cáncer, lo activa. Entonces, p53 bloquea o mata la célula alterada, impide su proliferación o división celular. En definitiva, imposibilita la propagación de la célula dañada por apoptosis (suicidio celular) o porque la mantiene bloqueada sin dejarla reproducirse", explica Serrano. Crucial a la hora de prevenir el cáncer, p53 es un gen anticanceroso que en circunstancias normales nos defiende de la enfermedad.

Cuando fue descubierto, en 1979 (su nombre se debe a que la proteína que lo codifica tiene un peso molecular aproximado de 53.000), entró enseguida a formar parte de la lista de los genes malos, los oncogenes o genes causantes del cáncer. Pero, en 1989, pasó a integrar el grupo de los buenos, el de los supresores tumorales que inhiben o detienen la división celular —el cáncer se produce por una acumulación de daños genéticos originados por células que se multiplican sin control—. Pasó que su primera identificación se hizo con una de sus formas mutadas, y nocivas, no con su estado natural.

Esta curiosa doble función puede tener la culpa de que aún no se haya concedido el Nobel a los supresores tumorales, como se hizo en su día con los oncogenes. Quizá porque, como se pregunta Serrano, "¿a quién se lo dan?, ¿a los tres investigadores que descubrieron una versión mutada y pensaron que era un oncogén, o a quien, una década después, se dio cuenta de que era un gen supresor?

¿P53 es igual en todos los humanos? "Sí, en general, pero no es idéntico; hay minúsculas variaciones que tienen un pequeño impacto en su función", dice Serrano, que añade: "Una cosa es clara: un cáncer no puede existir con p53 funcionando a tope". Y el investigador señala un hecho importante recientemente descubierto que viene a añadir brillo al gen estrella. "Sabíamos que p53 está relacionado con el cáncer, y ahora se ha demostrado que también lo está con el envejecimiento". Y es en esta faceta en la que el grupo de Serrano, junto con el de María Blasco, también del CNIO, investiga con notables resultados publicados en Nature.

Su laboratorio ha fabricado unos superratones modificados genéticamente, con más p53, que son más resistentes al cáncer. "Eso era lo esperado, pero la novedad fue ver que esos animales envejecían más lentamente, vivían un poco más. Eso nos hizo pensar que p53 también podía estar protegiendo del envejecimiento. Una forma de explicarlo sencillamente es decir que el daño causado en la célula, del tipo que sea —de alta intensidad, asociado al cáncer, o de baja intensidad, asociado al envejecimiento—, es el responsable de que haya cáncer y haya envejecimiento. Y p53 estaría noqueando ese daño, disminuyéndolo". En resumen: p53 protege del cáncer, pero también hace que el envejecimiento se retrase.

Así que el famoso gen no sólo es vital para que, haciendo de policía o asesino, nuestro organismo desarrolle, o no, alguno de los cánceres más habituales, sino que, además, si pudiéramos aumentarlo sin contrapartidas perversas, podría ralentizar nuestro envejecimiento. Dos pájaros de un tiro. ¿Se puede hacer? Manuel Serrano sonríe: "¡Es el sueño! Y pensamos que manipulando unos pocos genes podría aumentarse muchísimo la longevidad".

Hasta llegar a los superratones del laboratorio de Serrano, se había demostrado que ratones manipulados genéticamente con p53 por investigadores estadounidenses estaban protegidos del cáncer, pero envejecían prematuramente. Eso hizo pensar que el beneficio anticanceroso de p53 tenía su contrapartida perversa obligada: más envejecimiento. Pero el equipo de Serrano demostró que sus ratones, además de estar protegidos del cáncer, vivían más tiempo. "De alguna manera", dice el investigador, "la resistencia al cáncer y al envejecimiento tienen que estar sincronizada. Los ratones, en su entorno natural, para el que han sido seleccionados por la evolución, viven muy poco tiempo: seis meses. Los humanos somos de los mamíferos más longevos, tenemos una de las mejores resistencias al cáncer y al envejecimiento, pero la maquinaria molecular de un ratón y un humano es la misma. Eso quiere decir que en esta maquinaria tiene que haber alguna manera de sincronizar ambas cosas, y p53 podría ser el medio. Si se aumenta la potencia de p53, se está luchando contra el envejecimiento y aumentando la resistencia al cáncer simultáneamente".

En esta línea, Serrano recuerda que los genomas de un chimpancé y un humano son prácticamente idénticos en el 99,8%. Sin embargo, la vida máxima de un chimpancé es de 60 años y el humano rara vez sobrepasa los 110. La media de un chimpancé es de 40 años, y la de un humano, de 80. "Debe de haber algo muy sutil en nuestros genes que cambia el hecho de vivir 50 años a vivir 100. Entonces, junto con el equipo de María Blasco, nos disponemos a hacer unas manipulaciones genéticas para ver si somos capaces de aumentar la longevidad en los ratones mucho más. Ése es nuestro desafío. Si conseguimos que un ratón que en el entorno privilegiado de un laboratorio llega a vivir tres años pase a vivir seis, sería una prueba de que la longevidad es algo flexible y sabríamos cómo aumentarla".

¿Manipular el p53 para estar más jóvenes? "Ésa sería otra posibilidad, prevenir o ralentizar el envejecimiento, pero por ahora es sólo una simple posibilidad, aunque se intuye cercana", dice Serrano. "Nosotros usamos p53, que es la estrella del cáncer, pero la estrella de la longevidad es la telomerasa, y ahora, combinando ambos genes, hemos visto que los ratones viven mucho más tiempo. Pero éste es un proyecto que dirige María Blasco".

María Blasco, jefa del grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, lo sabe casi todo sobre el llamado "gen de la inmortalidad". No en balde, ha sido una de las investigadoras pioneras en el panorama internacional de la telomerasa, una enzima que, cuando se le pone a una célula normal, la convierte en inmortal, ya que se encarga de mantener los telómeros, unas estructuras que están al final de los cromosomas y que con la edad se van perdiendo. Y cuando alguien se queda sin telómeros en las células, no hay división posible de éstas. "No existe vida sin telómeros; si a una especie se le quita la telomerasa, desaparece. Es algo fundamental para la vida y también para la célula tumoral", apostilla Blasco.

Así que parece obligado preguntar a la bióloga molecular si en esta batalla que tienen emprendida, conjuntamente contra el cáncer y el envejecimiento, es sólo cuestión de ponerle telomerasa a un ratón para hacerlo inmortal. "La respuesta es no, porque la telomerasa hace que haya más cáncer. Para que haya un tumor, tiene que activarse la telomerasa, y si un ratón tiene más telomerasa de lo normal, por ejemplo, haciendo ratones transgénicos, sabemos que tendrá más tumores. Lo que hemos hecho es utilizar los superratones de Manuel, porque el p53 protege del cáncer y alarga en un 18% la vida de los ratones, y si a eso le añadimos el gen de la inmortalidad, la telomerasa, conseguimos que estos ratones multitransgénicos vivan una media de un 50% más, sin cáncer, lo que son palabras mayores. Eso es lo que hemos descubierto ahora".

Palabras mayores. Porque esta prolongación de vida, de un 50%, en los superratones es la más larga que se ha descrito en mamíferos. Más de lo que se consigue con la restricción calórica, que es uno de los mecanismos más importantes para alargar la vida. "No hemos conseguido todavía hacer ratones inmortales, lo que quiere decir que probablemente haya más cosas, y ése es el siguiente paso. Ésta es la primera vez que se revela un efecto de la telomerasa en la longevidad. En ningún organismo, ni gusano, ni levadura, se había visto; sólo en células", asegura Blasco, sin ocultar su satisfacción.

Se sabía que la telomerasa es un gen que tiene que ver con el envejecimiento y que, cuando se quita, el organismo envejece antes. "Pero lo que no se sabía, al menos nadie lo había demostrado hasta ahora, es que, cuando se aumenta, también aumenta de forma notable la vida del ratón, que es un mamífero. Y hemos visto que si eliminamos el cáncer y a la vez aumentamos la telomerasa, conseguimos alargar mucho más su vida", dice Blasco, que añade que en humanos, muy probablemente pasaría lo mismo. "Con seguridad, los dos procesos, cáncer y envejecimiento, han coevolucionado. Nos hace mucha ilusión ir extendiendo la vida en ratones, porque probablemente haya que tocar pocas cosas para cambiarla. Esto no es un mero juego genético; si conseguimos identificar la combinación de genes que alargan la vida de un ratón, podremos pensar en diseñar nuevos fármacos que hagan lo mismo en humanos".

Los deseos de Blasco son en estos momentos el sueño de cientos de investigadores en todo el mundo, pero sus trabajos pueden parecer todavía muy básicos y alejados de resultados, a corto o medio plazo, para tratamientos oncológicos. Pero no es así. P53 se ha convertido en una de las más perseguidas dianas de los grandes laboratorios farmacéuticos que buscan aceleradamente un fármaco inteligente capaz de actuar en la curación del cáncer. Y ya se perfilan resultados.

En este terreno se hallaría Nutlin, un compuesto activador de p53 (fabricado por Roche) que se está probando en humanos y que entra en el apartado de las llamadas "drogas inteligentes"—está diseñada específicamente, se conoce su estructura tridimensional y cómo activa p53 con todo tipo de detalles—. Pero por el momento es todavía una droga, con problemas pendientes de solución para llegar a la categoría de fármaco, y no se utiliza en tratamientos oncológicos, pero los expertos confían en que podrá hacerse pronto. "La idea al utilizar esta droga, u otras similares, es activar p53 en los tumores donde es funcional pero está dormido", dice Manuel Serrano, que se declara optimista en cuanto al tiempo que falta para poder usar estos nuevos fármacos.

Un poco más cauto, Miguel Ángel Piris, director del programa de Patología Molecular del CNIO, reconoce que hay diversos compuestos como Nutlin que buscan activar p53 y se encuentran ya en ensayos clínicos para testar su utilidad en pacientes. "Pero una cosa es que en el laboratorio sean útiles para las células, e incluso tumores inducidos en ratones, y otra que tengamos un protocolo razonable para tratar pacientes. Además, los ensayos clínicos con drogas nuevas están muy regulados y requiere bastante tiempo alcanzar datos sólidos que justifiquen su uso clínico".

Todavía es pronto para hablar de fármacos, pero donde ya se utiliza habitualmente p53 es en el diagnóstico de algunos tumores como el de mama, donde cerca de un 20% o 30% de casos han perdido p53 frente a otros que no.

¿Cuál es el interés de identificar mutaciones de p53? "En muchos casos, porque identifican formas de cáncer que son más agresivas y que posiblemente requieran una terapia distinta, dado que el cáncer progresa más rápidamente y son pacientes que van a tener una respuesta más pobre a la terapia", afirma Piris, que trabaja en linfomas. "Es un factor de pronóstico, pero no es un factor predictivo. Nos permite identificar a pacientes que van a tener una evolución clínica más agresiva, pero, en la mayoría de los casos, lo que no sabemos todavía es cómo tratar adecuadamente a estos enfermos".

Los tipos de tumores en los que la mutación de p53 es más frecuente son los de ovario, esófago, colorrectal, cabeza y cuello, y pulmón. Y los pronósticos más desfavorables están asociados a los de pulmón, vejiga, linfomas y sarcomas. Pero Piris, que forma parte de un grupo internacional que acumula datos sobre mutaciones de p53 desde hace casi veinte años (en 500 casos de linfoma han visto que la mutación estaba presente en el 20% de los casos, y eso se correlacionaba con un pronóstico desfavorable), es optimista. "Hasta hace poco, no sabíamos siquiera que existieran mutaciones frecuentes en este gen o qué función tenía en las células normales o neoplásicas. Ahora conocemos más acerca de su función y cómo se inactiva, bastante acerca de la frecuencia de las mutaciones, y experimentalmente cómo se puede bloquear el efecto de esas mutaciones. Espero que en un futuro seamos capaces de recorrer de forma rápida el camino que va del conocimiento a la terapia".

Dado que el organismo humano está siempre expuesto a daños exógenos, además de los endógenos —en nuestras células hay a veces errores accidentales—, es bueno saber si se conocen agentes externos, como el alcohol, el tabaco, los insecticidas o la contaminación industrial, que faciliten la mutación de p53. "Lo cierto es que tanto el tabaco como la radiación ultravioleta han sido incriminados como potenciales mutágenos de p53. El cáncer de pulmón en los fumadores tiene un patrón característico de mutaciones de p53 que sugiere daño al ADN debido a los efectos de los carcinógenos del tabaco. Un fenómeno parecido se observa en las mutaciones de p53 en los tumores cutáneos atribuidos a la radiación solar", afirma Piris, que añade sonriente: "Pero si pudiéramos inducir la activación de p53 nativo —no el mutado que ejerce como oncogén—, desaparecería el problema".

Doble juego, asesino y guardián.