Unos genes de 650 millones de años

El Premio Nobel de Medicina de este año presenta significativas novedades. Es el primero que reconoce explícitamente la unidad de la biología, al, premiar un trabajo que conecta la genética, el desarrolle, y la evolución. Es de esperar que esta actitud per sista y la biología pase a ser enfocada en términos de propiedades invariantes, desde las moléculas hasta la generación y evolución de las formas. El tema premiado -a pesar de su enunciado- no tiene implicaciones clínicas in mediatas: es la lógica en la biología básica. La historia del trabajo premiado -no hay ciencia sin historia- es interesante porque muestra cómo nuestras ideas sobre proceso o mecanismos concretos cambian y se revalorizan con la perspectiva del tiempo y el análisis comparativo.

Cuando Ed Lewis empezó a trabajar sobre las mutaciones homeóticas -que transforman órganos homólogos unos en otros- que ría entender la estructura de los genes complejos. Era un ejercicio puramente genético de, análisis fino de un gen. Resultaba secundario que sus mutaciones- tuviesen tan aparatosos efectos como hacer moscas del vinagre can cuatro alas en Jugar de las dos normales. Según las mutaciones, las transformaciones

afectaban a una parte del tórax o a otros segmentos posteriores en el abdomen de la mosca. También había mutaciones que en vez de inactivar genes los activaban en lugares incorrectos, y causaban el cambio contrario, de segmentos anteriores hacia posteriores. Claramente, los genes normales de esas mutaciones -y esto es lo genial- no producían enzimas, sino proteínas reguladoras con la función específica de dar identidad de segmento a grupos celulares.

Más tarde se vio que estas mutaciones tenían efectos autónomos, es decir, causaban la transformación en cada una de las células mutantes del segmento. Se había descubierto doblemente que había genes morfogenéticos (generadores deforma) y que éstos especificaban la morfogénesis de, grupos celulares definiendo el comportamiento de cada una de las células del territorio. Estamos en 1978.

Estaba claro que estos genes tenín homólogos en otros insectos que también sufrían mutaciones homeóticas. Pero ¿cuánto más allá? Las técnicas, moleculares permitieron, mediados los años ochenta, descubrir genes homólogos en vertebrados y más adelante en todos los organismos multicelulares, desde las sencillas esponjas. Estos genes homeóticos se inventaron hace más de 650 millones de años, antes del cámbric, en los albores de la vida multicelular en la Tierra.

Y no sólo su estructura molecular, sino su orden en el DNA y su función estaban conservados invarantes desde entonces. Así, el Premio Nobel a Lewis lo ha provocado la verificación subsiguiente de sus proposiciones por muchos investigadores -hubiese sido impensable cuando se realizaron los trabajos-. Es un premio a la curiosidad, al riesgo y a la interpretación no por consistente menos atrevida.

Algo parecido se aplica al trabajo de Eric Wieschaus y Christiane Nüsslein-Volhard. Las búsquedas intensivas de mutaciones, para identificar los elementos genéticos de un proceso, se habían hecho muchas veces; los estudios de la base genética del metabolismo de Neurospora habían otorgado a G. Beadle y E. L. Tatuín el Nobel de Medicina en 1958.

Lo arriesgado del trabajo premiada fue buscar mutaciones en el desarrollo temprano del embrión de Drosophila. Posiblemente, todos los genes del desarrollo operan ya en esos estadios o han dejado ya sus productos en el huevo antes de ser fecundado. El descubrirlos era una labor hercúlea e incierta, y algunos de nosotros tratamos por ello de disuadir su realización.

Eric y Christiane perseveraron, y a finales de los setenta empezaron . a ordenar los mutantes en grupos, con diferente periodicidad de segmentos afectados (cada cuatro, cada dos, un solo segmento) en el eje anteroposterior. En los ochenta se comprobó que el patrón de expresión (los sitios donde los genes están activos), se correspondía con las . zonas afectadas en los mutantes más extremos.

De su análisis se podían inferir las operaciones (señalización entre células, definición de bordes entre territorios) en las que intervienen, y que subdividen el huevo en territorios cada vez menores, hasta alcanzar la periodicidad de un solo segmento, el dominio de acción de los genes descubiertos por Lewis. Las técnicas moleculares permitieron buscar homólogos en otros organismos y, en efecto, allí estaban los mismos genes desde el hombre a los gusanos.

La sensación de que las proposiciones genéticas sobre la morfogénesis se verifican, de que se profundiza en la línea correcta, crece día a día. La morfogénesis y la evolución parecen ya inteligibles en términos de genes y comportamientos celulares, y empieza a estar claro que las proposiciones tienen valor universal. La afirmación de que, para el metabolismo y la síntesis de proteínas, lo que es verdad en la bacteria es verdad en el elefante, se puede ahora hacer extensiva a la generación de formas.

La genética del desarrollo está dejando de fascinarse por la diversidad -una actitud estética-, porque confía en que, bajo ella, hay una causalidad determinista. Esto es, creo yo, lo qué el Comité Nobel ha reconocido y premiado en 1995.