La terapia génica alcanza por fin al futuro

La primera terapia génica para uso comercial será por fin una realidad en septiembre. EE UU tiene previsto aprobar para entonces el primer tratamiento. Fabricado por la farmacéutica Novartis, ha mostrado su efectividad en enfermos de leucemia con muy mal pronóstico. En un ensayo en 12 países, el 83% vieron como la enfermedad remitía. Un año después, dos tercios seguían libres de cáncer.

El funcionamiento de la terapia consiste en extraer los propios linfocitos del paciente, llevarlos a un laboratorio de la compañía farmacéutica, modificarlos genéticamente para que sean capaces de atacar a las células de cáncer y volver a inyectárselos al enfermo. Eso se logra empleando virus del sida mutilados que utilizan la capacidad de este microorganismo para secuestrar las células humanas y ponerlas a su servicio. En este caso, el potencial del VIH para el mal se aprovecha para mejorar las células del sistema inmune que suele destruir.

Este tipo de glóbulos blancos mejorados han provocado efectos secundarios graves en el pasado. La muerte de cinco pacientes por inflamación del cerebro obligó a la empresa Juno Therapeutics, en EE UU, a detener un ensayo que utilizaba una técnica similar. Por el momento, Novartis no ha observado este tipo de problemas en sus ensayos.

El coste por tratamiento de la primera terapia génica aprobada en Europa ronda el millón de euros

La aprobación es un nuevo paso que acerca la terapia génica a la práctica médica común. La idea lleva más de dos décadas en pruebas, pero parece que por fin se comienzan a superar las dificultades técnicas para encontrar los virus adecuados con los que introducir los cambios genéticos en las células humanas sin causar efectos secundarios demasiado graves. A principios de este siglo, el uso de retrovirus como vectores para los nuevos genes provocó varios casos de leucemia. Con las nuevas técnicas, que emplean lentivirus, la seguridad es mucho mayor. “En algunos casos, el riesgo (llamado genotoxicidad) descrito en aquellos casos de principios de este siglo, posiblemente vino junto con el tipo de virus (retrovirus, no lentivirus) por la modificación genética de células madre, que son un tipo de células que se replican mucho favoreciendo la acumulación de mutaciones en sus células descendientes y con ello la posibilidad de genotoxicidad”, explica Manel Juan, jefe de la sección de Inmunoterapia del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona. El investigador colidera desde este hospital junto con el de Sant Joan de Deu un ensayo para tratar la leucemia que emplea una propuesta de tratamiento CART equivalente con linfocitos T similar al que va a aprobar EE UU.

Juan reconoce que en algunos casos el uso del VIH puede provocar linfoma, aunque “de momento solo hay cuatro descritos”. Pero teniendo en cuenta la situación de los pacientes con leucemia, que no tienen otra opción terapéutica, “el riesgo beneficio compensa claramente”, plantea. En EE UU, como sucede con muchos tratamientos cuando son experimentales, la nueva terapia génica solo se empleará con pacientes que no responden a los medicamentos habituales. Además, se está tratando de aplicar la tecnología en tumores sólidos como los de pulmón, un objetivo más complicado que las enfermedades de la sangre.

En este campo también trabaja en España un equipo liderado desde el CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas). Además de servir como base para la inmunoterapia contra el cáncer, modificando glóbulos blancos para que sean más efectivos contra el cáncer, las terapias génicas son muy prometedoras en el ámbito de las enfermedades raras que suceden cuando un gen con una función clave falla.

Este tipo de terapias suelen ir dirigidas a enfermedades raras y algunos tumores de la sangre

“Nosotros trabajamos en enfermedades hereditarias que afectan a la sangre y causan principalmente inmunodeficiencias, pero también problemas con los glóbulos rojos”, explica José Carlos Segovia, investigador de la división de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético del CIEMAT. Una de las enfermedades que tratan de combatir es la anemia de Fanconi, una enfermedad rara que afecta a las células madre encargadas de generar las células de la sangre. Las personas con esta deficiencia sufren anemias y tienen más probabilidades de desarrollar leucemia.

La técnica utilizada por el equipo del CIEMAT consiste en extraer las células madre de la sangre del paciente, introducir el ADN necesario para repararlas una vez fuera y volverlas a inyectar. “Cuando se tratan inmunodeficiencias, con unas pocas células corregidas es suficiente para resolver el problema, porque tienen una ventaja selectiva y acaban desplazando a las defectuosas”, explica Segovia. “Ahora queremos ver el número de células corregidas necesarias para curar la enfermedad”, añade.

Además de los problemas técnicos, para que la terapia génica se convierta en una solución habitual para muchas enfermedades requerirá superar problemas económicos. En muchos casos, estos tratamientos van dirigidos a enfermedades poco frecuentes y son curativos. Esto significa que las empresas que los desarrollan tienen dificultades para rentabilizar sus inversiones. Según informaba el Washington Post, aunque Novartis no ha revelado el coste de su terapia para la leucemia, los analistas predicen que la inyección única costará entre 250.000 y 500.000 euros.

Los genes se introducen a través de virus, como el que causa el sida, modificados

Recientemente, UniQure, la compañía que desarrolló Glybera, la primera terapia génica aprobada en Europa, anunció que no buscaría la renovación de su permiso para vender el fármaco cuando expire el próximo octubre. El fármaco corrige una deficiencia de la lipoproteinlipasa, una enzima necesaria para procesar correctamente la grasa. Quienes sufren este mal, experimentan intensos dolores en el abdomen. La enfermedad es tan rara y el fármaco tan caro, que desde su aprobación en 2012 solo ha sido empleado una vez de manera comercial. Se empleó para tratar a una paciente en Alemania y costó 900.000 euros, que costeó la aseguradora DAK.

Para investigadores como Manel Juan, el coste de estos medicamentos será un reto importante para las terapias génicas. “Los costes serán muy altos y no se sabe cómo se podrán financiar. Habrá que ver lo que cuesta el tratamiento y lo que vale, porque hablamos de centenares de miles de euros por paciente”, apunta. Segovia cuenta que en su trabajo ha sido fundamental la colaboración con la empresa biotecnológica estadounidense Rocket Pharma, que les ha apoyado económicamente. “Nosotros hemos preguntado a esta empresa por la rentabilidad y nos dicen que, aunque esta sea una enfermedad poco frecuente, los procedimientos que utilizamos para tratarla tiene mucha similitudes con otras enfermedades raras”, explica Segovia. “Para buscar nuevas aplicaciones, solo habría que utilizar las secuencias que corrigen el gen defectuoso que produce la nueva enfermedad a tratar, pero el proceso, aunque habría que ajustarlo, es similar”, concluye. En cualquier caso, con decenas de fármacos de terapia génica o celular en sus últimas fases experimentales, la incógnita sobre quién pagará por ellos y cómo cuando lleguen al mercado sigue creciendo.

Mientras llegan esas respuestas, los investigadores siguen ampliando las posibilidades de la terapia génica más allá de las dolencias de la sangre. Ya se están desarrollando nuevos vectores para corregir células del hígado dentro de los pacientes y hay ensayos para paliar la distrofia muscular a través de inyecciones intravenosas con las que se introduce el gen reparador. Con la introducción de técnicas de edición genética como el CRISPR ha comenzado una nueva fase de la terapia génica. “Ahora, utilizando vectores lentivirales, añadimos a la célula enferma una secuencia nueva correcta. Con el uso de herramientas de edición el objetivo es sustituir las secuencias dañadas por las correctas. Este es el objetivo de los que nos dedicamos a estas tecnologías, porque no queremos añadir nada, solo corregir lo dañado”, afirma Segovia, que, aunque optimista, recuerda que los avances científicos requieren mucho tiempo e inversión. “Nosotros empezamos a trabajar en investigación básica en este área y ahora empezamos a ver cómo llega ese trabajo a los pacientes”, remacha.