Los detectives que buscan enfermedades de la sangre en el árbol genealógico

La médula ósea de César Martínez está “en huelga”. No trabaja. O no, al menos, como debería, explica este hombre de 52 años. A causa de una mutación genética hereditaria, desconocida hasta hace poco para él, su fábrica de la sangre ha dejado de producir correctamente glóbulos rojos y blancos para su organismo. Este parón en la producción de efectivos sanguíneos ha provocado que Martínez desarrolle un síndrome mielodisplásico, un cáncer de la sangre que lo aboca en un futuro próximo a un trasplante de médula. Pero no todo son malas noticias para él. Acaba de recibir “una sorpresa guapa”, dice: su hijo mayor no es portador de esa alteración genética que predispone a estas enfermedades de la sangre; su padre y su hermano, en cambio, sí, aunque por ahora están sanos: tener la mutación no implica necesariamente desarrollar esas dolencias, solo que hay un riesgo mayor. La de Martínez es una de las más de 100 familias que ya han pasado por el minucioso filtro de los profesionales de la Unidad de Consejo Genético Hematológico del hospital, una especie de detectives que buscan enfermedades de la sangre en el árbol genealógico de los pacientes con alteraciones genéticas hereditarias que elevan el riesgo de este tipo de cuadros.

Los genes son las instrucciones que explican cómo tiene que funcionar cada célula del organismo. Una alteración o mutación en una de esas estructuras es como “una falta de ortografía” en ese manual con las directrices de la vida, explica Sara Torres Esquius, asesora genética de la unidad especializada de Vall d’Hebron: “Puede ser que haya un cambio de letra, que falte un trozo, que se haya arrancado una página… Al final, es alterar este libro de instrucciones que nos dice cómo tenemos que funcionar”, explica la genetista.

A Martínez le detectaron una mutación en el gen DDX41, que puede hacer que la médula ósea no funcione correctamente y no produzca de forma adecuada plaquetas, glóbulos rojos y blancos. “Está en huelga, ha cerrado la puerta”, bromea el paciente, que arrastraba desde hace años un intensísimo cansancio sin explicación aparente. Las pruebas médicas revelaron que un fallo genético estaba haciendo mella y esa extraña anemia que aparecía en los análisis tenía un porqué: sufría un síndrome mielodisplásico, un tumor de la sangre poco habitual a su edad —suele aparecer sobre los 80 años— y que encendió todas las alarmas: “Después de todos los estudios descubrimos que era hereditario. Mis padres se hicieron pruebas: mi madre salió negativa y mi padre, que tiene 79 años, positivo. Mi hermano, 20 meses mayor que yo, también es portador”, relata Martínez.

De cada libro de instrucciones hay dos copias, una heredada de la madre y otra del padre: si hay una alteración en una de ellas, las células pueden seguir funcionando sin problema porque queda otra copia completa y correcta. Así se lo explica Torres Esquius a sus pacientes: “Imagínate que la médula ósea es una fábrica de la sangre. Ella coge el libro de instrucciones que tiene una falta de ortografía y no lo entiende, pero no pasa nada porque tiene otro libro que es el que va leyendo y va tirando. Y para ejemplificar esto tenemos al padre de César: sabemos que en una de las dos copias tiene esta falta de ortografía, pero su médula, leyendo la otra copia, va bien. ¿Qué pasa? Que nos hacemos mayores y hay factores externos —como la dieta, el tabaco, la contaminación, etc.— [que influyen] y podemos adquirir mutaciones. Y si de la única copia [entera] del libro, se me pierde una hoja, mi médula va a ir a buscar a la otra y, al ver que también está mal, se vuelve loca, se pone en huelga y dice: ‘Oye, que a mí si no me lo explican bien, yo paso’. Y es aquí cuando tenemos ese síndrome mielodisplásico. En el caso de César, un libro está estropeado porque nació así y otro se ha estropeado por el camino de la vida”.

Señales de alarma

Encontrar esos fallos genéticos heredados que predisponen o explican enfermedades hematológicas es el papel de la Unidad de Consejo Genético Hematológico. “Lo que hacemos es detectar una serie de mutaciones en la sangre que predisponen al desarrollo de cáncer hematológico y de otros tipos. Cuando detectamos a la persona, esto desencadena una serie de estudios también a la familia y hacemos prevención”, explica Julia Montoro, hematóloga y responsable de esta unidad especializada, pionera en España. Los pacientes suelen llegar derivados de otros especialistas cuando salta una señal de alarma. Por ejemplo, cuando se descubren varios casos de tumores hematológicos en la familia, cuando surge un cáncer más precoz de lo habitual —como el de Martínez— o cuando aparece una combinación sospechosa de varios síntomas, agrega Andrés Jerez, hematólogo molecular: “Si tienes una alteración en la función del pulmón añadido a un cáncer hematológico hace sospechar que tienes un problema con los telómeros [los extremos de los cromosomas]”, ejemplifica.

Si bien los equipos de consejo genético de tumores sólidos, como el de mama, ya tienen muchos años de recorrido y hay unidades en distintos hospitales, el conocimiento de que los tumores de la sangre se pueden heredar es relativamente nuevo, y los servicios especializados para detectarlos, más. El cáncer hereditario hematológico suele ser alrededor del 10% de todos los tumores de la sangre, expone Montoro. Un porcentaje “menor”, admite, “pero con muchas implicaciones”: “Detectar mutaciones es importante porque podremos dirigir el tratamiento de quimioterapia para evitar toxicidad innecesaria y, lo más importante, podemos seleccionar mejor el donante que le va a dar la médula ósea: si sospechamos que esta alteración está en la familia y el donante es familiar, hay que descartar que también tenga la mutación porque si no, estaremos trasplantando una médula enferma igual que la del paciente”, señala la hematóloga.

Ser portador de una mutación que predispone a una enfermedad no significa que uno vaya a desarrollar la dolencia, insiste una y otra vez Montoro. En su unidad juegan siempre con dos variables: la penetrancia, que indica cuántos de los portadores de la variante van a desarrollar la enfermedad, y la expresividad, que responde a cuán tarde o temprano lo van a hacer y cómo de fuerte va a ser. Cada caso es un mundo y depende también de la dimensión que alcance la investigación del árbol genealógico.

Torres Esquius ya va por los primos segundos de Elisabeth Carabante, de 40 años. Por la consulta de la asesora genética ya ha pasado una veintena de parientes de esta familia, que entró al circuito de la unidad tras una alerta del servicio de pediatría: Álex, el hijo pequeño de Carabante (hoy tiene siete años), tenía un recuento de plaquetas anormalmente bajo; casualmente, como su madre, que también solía tener las plaquetas bajas y recuerda, “desde siempre, un asterisco en las analíticas” al que los médicos nunca le dieron más importancia, relata. Tras el análisis genético, el equipo de Vall d’Hebron descubrió que el pequeño, como su progenitora, eran portadores de una alteración en el gen ETV6, que hace tener menos plaquetas y puede provocar problemas sanguíneos leves, hemorragias o un cáncer en la sangre. Víctor, el hijo mayor de Carabante, no tiene la mutación genética, pero el equipo de Montoro ya ha detectado cerca de una decena de parientes de esta familia con la misma anomalía. “Su caso es un ejemplo muy claro de la penetrancia y la expresividad: la mayoría tiene la alteración en el ETV6 y tiene una alteración en las plaquetas, pero nadie de esa familia está desarrollando cáncer. La penetrancia es relativamente elevada, pero la expresividad es muy variable”, reflexiona la asesora genética.

Diagnóstico precoz

A Elisabeth se le saltan las lágrimas ensalzando la labor de los profesionales de la unidad de consejo genético y cómo pusieron nombre y apellidos a lo que les ocurría. También Martínez aplaude las respuestas que le han dado y el alivio de ver a su hijo libre de esa herencia indeseada. La inspección del árbol genealógico de ambas familias sigue su curso, hasta dónde puedan llegar, dice Torres Esquius. No hay límite. Cuantos más, mejor. La detección precoz de estas alteraciones no sirve para prevenir dolencias futuras, pero sí ayuda a abordar problemas de salud de forma temprana, defiende Jerez: “Intervención preventiva no hay, pero sí se puede prever, en el sentido de que no te pillen en el momento de la enfermedad totalmente abierta, cuando ya te haya fastidiado”.

La Unidad de Consejo Genético Hematológico de Vall d’Hebron está volcada con un caso paradigmático: la historia de cuatro hermanos con una alteración genética en común, relata Montoro. “El primer hermano falleció en Estados Unidos hace 20 años: desarrolló una fibrosis pulmonar y algún problema de la sangre y murió. La segunda hermana, joven, desarrolló una fibrosis pulmonar y, en el contexto de un trasplante de los dos pulmones, desarrolla una anemia y se le acaba diagnosticando un síndrome mielodisplásico, por el que fallece recientemente. Y ahí salta la alarma: llamamos a los dos hermanos que quedan y resulta que uno ya estaba en un ensayo clínico en el Hospital de Bellvitge porque tenía una fibrosis pulmonar leve, pero en la sangre no tenía nada; la cuarta hermana no tiene fibrosis pulmonar, pero le hacemos un estudio de médula ósea y vemos que tiene mielodisplasia y ahora parece que está haciendo fibrosis pulmonar”, cuenta la hematóloga. Todos los hermanos sufren una alteración en la biología de los telómeros por una mutación en el gen TERT, que se encarga del mantenimiento de estas estructuras de los cromosomas. “Esto se asocia con una inestabilidad de todo el genoma: si vas perdiendo telómeros, empiezas a reparar peor [el ADN] y a tener más alteraciones y mutaciones”, explica Jerez. Los hermanos que aún viven están ahora bajo una estricta vigilancia de neumólogos y hematólogos, mientras la Unidad de Consejo Genético Hematológico prosigue la búsqueda de otros familiares con la misma alteración.

No todo el mundo quiere saber. Hay familias que rechazan conocer si son portadores de una alteración genética que predispone a enfermedades. Comprensible, coinciden médicos y pacientes consultados. Pero Torres Esquius solo ruega que, al menos, la decisión que tomen, sea cual sea, que sea informada: “Es importante que, conociendo la información sobre las implicaciones de tener esa mutación, decidan si quieren estudiarse y entrar en un programa de detección precoz o no”.

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