Una inmunoterapia mejora el pronóstico de bebés con una leucemia muy agresiva

El cáncer en los niños es una enfermedad considerada rara, muy poco frecuente: apenas 155 casos nuevos al año por cada millón de niños menores de 14 años. La ciencia logra curar a la mayoría de casos, pero algunos tumores tienen pocas salidas. La leucemia linfoblástica aguda, por ejemplo, es el cáncer pediátrico más frecuente y, si bien el 85% de los pacientes supera la enfermedad, hay subgrupos donde la cosa se complica: sobre todo, en los bebés más pequeños y con alteraciones genéticas de mal pronóstico. Un nuevo estudio científico, publicado este miércoles en la revista New England Journal of Medicine (NEJM), se fija en esos tumores más sombríos y arroja resultados esperanzadores para mejorar la supervivencia de bebés que sufren una leucemia linfoblástica aguda con reordenación del gen KMT2A, un subtipo de cáncer de la sangre muy agresivo: al añadir una inmunoterapia al tratamiento habitual de quimioterapia, la supervivencia global a los dos años pasó del 66% al 93%.

Es un primer paso. Una señal que alumbra el camino a seguir, pero hay que ser “cautos”, tercia Susana Rives, jefa de la Unidad de Leucemias y Linfomas del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona. “Son resultados prometedores comparado con lo que había, pero hay que confirmarlo con más tiempo de seguimiento”, opina la hematóloga, que no ha participado en el estudio. Los datos publicados corresponden a un ensayo clínico en fase II con una treintena de pacientes, todos bebés menores de 12 meses, y con un seguimiento de un par de años. Habrá que consolidar los hallazgos, pero estos primeros resultados son tan alentadores, que los autores esperan poder incorporar ya esta nueva estrategia terapéutica como tratamiento de primera línea en este grupo de pacientes.

En números absolutos, los bebés con este subtipo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) son pocos, menos de una decena al año en España, calcula Rives. Si los tumores en niños ya son infrecuentes, en los bebés menores de un año, todavía más. Es un tumor “raro entre los raros”, conviene Pablo Velasco, pediatra del servicio de Oncología y Hematología Pediátrica de Vall d’Hebron. La alteración genética, no obstante, sí es más frecuente en los bebés con LLA que en niños más mayores: “El 80% de los niños menores de un año con LLA tienen este reordenamiento genético [del gen KMT2A], una característica que va en paralelo al mal pronóstico. No hemos encontrado terapias más efectivas”, lamenta el pediatra, que tampoco ha participado en esta investigación, pero celebra sus “resultados espectaculares”.

Para tratar la LLA con reordenación de KMT2A en bebés menores de un año, el protocolo terapéutico pasa hasta ahora por una quimioterapia intensiva durante dos años y, en algunos casos, un trasplante de médula después. Pero los resultados globales no son muy halagüeños. La supervivencia libre de complicaciones a los tres años es inferior al 40%, resaltan los autores en el artículo. “Es una enfermedad muy agresiva, más resistente a la quimioterapia estándar. La quimioterapia intensiva funciona muy bien para la mitad de los bebés. Pero en la otra mitad, la enfermedad regresa dentro de los dos años, o los niños mueren a causa de ella o, a veces, por los efectos secundarios de la terapia. El 90% de las recaídas ocurren durante el curso de los dos años de terapia”, explica a EL PAÍS por correo electrónico Inge van der Sluis, oncóloga pediátrica y farmacóloga clínica del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de Utrecht (Países Bajos) y primera autora del estudio.

Si bien el abordaje de la LLA en adultos y niños más mayores ha mejorado en las últimas décadas, el grupo de los bebés se ha quedado más rezagado en la búsqueda de terapias con resultados más positivos. La naturaleza altamente agresiva de la LLA con reordenamiento de KMT2A hace que las recaídas sean muy frecuentes —dos tercios de las recidivas ocurren, de hecho, en el primer año tras el diagnóstico, incluso estando en pleno tratamiento—, y el pronóstico empeora. Hasta ahora, “la supervivencia después de la recaída fue solo del 20%”, explica van der Sluis.

Con este oscuro panorama sobre la mesa, los autores del estudio optaron por una nueva estrategia terapéutica: la inmunoterapia, que son fármacos que activan al sistema inmune del propio organismo para que liquide las células malignas. “Elegimos la inmunoterapia porque la intensificación de la quimioterapia no funcionó e intensificarla más es imposible debido a la toxicidad. Necesitábamos una nueva modalidad de tratamiento. Elegimos la inmunoterapia con el fármaco blinatumomab porque ya se ha estudiado en adultos y niños mayores con LLA y todavía no estaba claro si este tratamiento era bien tolerado y efectivo en los bebés”, justifica la médica holandesa. El ensayo serviría para aclararlo.

Viven más y mejor

Blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que funciona como “un ladrón de un enchufe”, ejemplifica Rives: por un lado, se une a la célula tumoral y, por el otro, se engancha a los linfocitos T, que son los encargados de destruir las células malignas; y luego, los presenta, para que el linfocito reconozca, ataque y destruya esas células leucémicas. Los investigadores, que añadieron la inmunoterapia al tratamiento habitual, siguieron a los pacientes durante dos años y compararon su evolución con datos de estudios anteriores que solo habían tratado a los niños con quimioterapia. “Descubrimos que agregar blinatumomab a la quimioterapia estándar conduce a una mejora significativa en la supervivencia de los bebés con leucemia linfoblástica aguda con reordenamiento KMT2A: su probabilidad de supervivencia aumentó del 66% al 93%. Y la posibilidad de que su cáncer regresara o de que muriera a causa de su enfermedad se redujo mucho, del 51% al 18%”, sintetiza van der Sluis. Viven más y con mejor calidad de vida.

Los efectos nocivos a corto plazo de este nuevo abordaje terapéutico también han sido “manejables”, según los expertos consultados. De hecho, hubo menos daños colaterales que con la quimioterapia sola, apunta van der Sluis: “Los posibles efectos secundarios incluyeron fiebre, anemia o una infección, pero se manejaron bien”.

Rives celebra las dos grandes ventajas que, a su juicio, arroja este estudio: “Mejora los resultados y previene recaídas precoces. Y la toxicidad que han presentado estos niños es menor que con los bloques de quimioterapia intensiva, que es lo que reciben ahora. A corto plazo, no es tóxico. Veremos a ver qué pasa a largo plazo”, apunta.

El seguimiento de los pacientes fue más corto de lo habitual, unos 26 meses. Pero la investigadora holandesa se justifica: “El seguimiento fue relativamente corto, pero cubre el período en el que esperaría la mayoría de las recurrencias”. En ese espacio de tiempo de dos años es cuando suelen sucederse las recaídas y, si en ese período crítico, los resultados mejoran, “ese plazo ya tiene valor”, concuerda Rives. La propia van der Sluis matiza, no obstante, que no se pueden “excluir futuras recaídas y se espera un seguimiento más prolongado”.

Hará falta tiempo —y más estudios— para consolidar los datos, coinciden todas las voces consultadas. De hecho, en las limitaciones del propio estudio ya reflejan el poco tiempo de seguimiento y que no es un estudio randomizado (con un brazo de control que no recibiese la inmunoterapia para afinar el impacto real). Pero los autores esperan que estos resultados cambien ya el estándar de tratamiento para un cáncer con un pronóstico tan desfavorable. “Como resultado de nuestro estudio, todos los bebés con LLA con reordenamiento KMT2A recibirán inmunoterapia como parte del tratamiento estándar. Aunque cabe señalar que blinatumomab no está registrado como tratamiento de primera línea en bebés. Como consecuencia, actualmente los pacientes solo pueden recibir tratamiento dentro de los protocolos del estudio para tener acceso a blinatumomab. La gran mayoría de los pacientes pediátricos con cáncer son tratados en protocolos de estudio”, explica van der Sluis. Y avanza que ya han planificado un estudio más grande, con 160 pacientes de 27 países (incluido España), para implementar sus hallazgos.

Más seguimiento

Los expertos admiten que es un estudio con pocos pacientes y seguidos durante poco tiempo, pero justifican que, al ser una dolencia tan infrecuente, es más difícil ampliar el número de participantes. Velasco asegura que, en cualquier caso, este estudio publicado en NEJM ya es una “buena noticia” y abre un “futuro interesante”. Los ensayos venideros, eso sí, ayudarán a responder a preguntas que ahora quedan en el aire. “Sabemos que las recaídas ocurren, sobre todo, al principio. Pero, ¿la inmunoterapia va a cambiar el perfil de recaídas? No lo sabemos. Tendremos que hacer un seguimiento”, plantea.

Se desconoce, por ahora, qué ocurre con estos bebés más allá de los dos años, si la enfermedad vuelve o aparecen efectos secundarios no descritos. Pero los resultados son “alentadores”, insiste Pablo Menéndez, investigador principal del grupo de Biología de Células Madre, Leucemia del Desarrollo e Inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. “La investigación de muchos años empieza a dar resultados en cáncer infantil. Hay que tener cautela y seguirlos durante años, pero esto no son ratones: son pacientes, y con un fármaco aprobado y comercializado”, celebra.

El investigador, que no ha participado en este estudio, recuerda que el blinatumomab es un medicamento aprobado por las agencias reguladoras para adultos y niños con leucemia linfoblástica aguda, aunque en España se da “de forma atomizada” porque no está financiado. Su precio ronda los 100.000 euros por paciente, asegura Menéndez, y cuando se administra, coincide Velasco, se hace a cargo y discreción de cada hospital. “Tiene un coste elevado y veremos a ver cómo se administra en fases tempranas a estos nuevos pacientes, pero no debería haber problema para costearlo porque, en número, son pocos”, apunta Menéndez.

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