Una celestina para acabar con el cáncer

Cuando hablan de los medicamentos contra el cáncer, los oncólogos utilizan analogías bélicas: infiltrar el tumor, atacarlo con misiles teledirigidos, desarmar las defensas del enemigo. Luis Paz-Ares, jefe del servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre de Madrid, utilizaba una metáfora distinta para hablar de un fármaco que se presentó ayer en Chicago (EE UU): “Es como si hiciese de celestina entre el tumor y los linfocitos”. La descripción trataba de explicar cómo funciona una terapia experimental contra el cáncer que utiliza una molécula para unir a la fuerza a células cancerígenas y linfocitos T, los glóbulos blancos que nos defienden de las enfermedades.

La presentación fue una de cientos que están teniendo lugar estos días durante la reunión ASCO 2017, el mayor congreso mundial dedicado al cáncer. Como muchos otros de los fármacos protagonistas en Chicago estos días, la nueva molécula es una inmunoterapia, un tipo de tratamiento que ayuda a las defensas del propio organismo a combatir los tumores. La forma más convencional de este enfoque consiste en desmontar el sistema de defensa de la célula cancerosa frente a los linfocitos. Cuando los linfocitos se acercan al tumor, producen una proteína que se conoce como PDL-1 para pegarse a su objetivo y destruirlo. Las células de cáncer, sin embargo, han aprendido a defenderse y generan otra proteína, la PL1, que anula ese ataque. Las primeras inmunoterapias eran medicamentos que bloqueaban la capacidad del tumor para generar PL1 y lo dejaban a merced de los glóbulos blancos.

La mayor parte de los tumores no son reconocidos por las defensas del cuerpo como un enemigo

“Ese sistema sirve para tumores inflamados, que han sido infiltrados por los linfocitos, pero eso solo pasa en el 30% de todos ellos. La mayoría de los tumores o no tienen células inmunes dentro o reprimen la respuesta inmunitaria”, explicaba José Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y presidente de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). “Por eso es importante que busquemos nuevos mecanismos para esos tumores silenciosos y los consigamos infiltrar con linfocitos que sean capaces de destruir el tumor”, añade. Tabernero ha presentado en ASCO 2017 un ensayo en el que utilizaba la nueva molécula, producida por la farmacéutica Roche (con la que este periódico asiste al congreso), para tratar algunos cánceres colorrectales con metástasis de mal pronóstico.

La molécula, bautizada como CEA-TCB por los nombres de los receptores a los que se acoplan, es un anticuerpo creado en laboratorio. Los anticuerpos son un tipo de proteínas que produce nuestro organismo de forma natural y se pegan elementos extraños, como bacterias o virus, etiquetándolos para su destrucción. Normalmente, los anticuerpos tienen dos patas, pero este fue diseñado para tener una más. Dos de las patas se enganchan a receptores del tumor y una tercera se pega al linfocito T, obligando a que se unan.

La molécula “fue un invento del costarricense Pablo Umaña, que trabaja en los laboratorios de Roche en Zurich (Suiza), que estuvo mucho tiempo intentando crear anticuerpos biespecíficos, buscando el equilibrio para que se uniesen a las células tumorales, pero no a las normales, para evitar la toxicidad”, explica Ignacio Melero, un inmunólogo de la Clínica Universitaria de Navarra y el CIMA, en Pamplona, que también ha participado en este estudio. Esta labor es complicada y muestra las dificultades de las inmunoterapias y del tratamiento del cáncer en general. Esta enfermedad es el lado oscuro de los mecanismos que nos mantienen vivos y las células cancerosas son muy parecidas a las sanas. Atacarlas sin dañar a las buenas es un reto que también tiene gente como Umaña. En el caso concreto del CEA-TCB, el antígeno que nombran las tres primeras siglas del nombre se expresa en los tumores, pero también en las células sanas y se debe afinar mucho para destruir unas sin dañar a las otras.

La combinación de fármacos busca superar la capacidad de adaptación del cáncer

El caso del ensayo liderado por Tabernero muestra también otro de los caminos que se siguen explorando para acorralar al cáncer: la combinación de fármacos. Cuando la celestina molecular atrae a los glóbulos blancos hacia los tumores, estos no se dejan aniquilar sin más. Poco después de empezar a sentir las señales de la proteína PDL-1 con la que los linfocitos T preparan su destrucción, comienzan a producir su contramedida, la PD1 que no generaban cuando se sentían ignoradas por el sistema inmune. En ese momento, los autores del estudio proporcionaron a algunos de sus pacientes atezolizumab, uno de los fármacos aprobados ya para inmunoterapia capaces de desmontar los escudos del tumor frente al ataque de los glóbulos blancos. La respuesta antitumoral mejoró respecto a aquellos pacientes que solo habían recibido la primera parte del tratamiento.

Tabernero reconoce que se han observado efectos tóxicos por el mecanismo de acción del fármaco. La intensa respuesta inmune puede producir epilepsia, fiebres o escalofríos, pero el médico considera que se pueden mitigar bien con una medicación atenuante. Lo mismo sucede con la inflamación que se produce como respuesta a la invasión del tumor por los linfocitos, que puede producir insuficiencia respiratoria o alteraciones en el hígado.

El avance, no obstante, aún se encuentra en una fase preliminar que solo se ha podido ofrecer a unos pocos enfermos que participaron en el ensayo clínico. Aún quedarían dos fases más de ensayos con grupos de pacientes mucho más grandes para comprobar que este tipo de moléculas se pueden convertir en una alternativa para algunos enfermos de cáncer.