Desarrollado un fármaco epigenético para frenar un tipo de linfoma

La epigenética ha abierto una nueva ventana para tratar un tipo de cáncer sanguíneo con muy mal pronóstico, el linfoma de las células del manto. A partir del estudio de esta disciplina, que aglutina las señales bioquímicas que actúan como interruptores de los genes —activando o apagando su función—, un grupo de científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL) de Barcelona ha encontrado una posible diana terapéutica contra este tumor, que registra una incidencia de unos 6.000 casos al año. Aunque todavía falta recorrido y ensayos clínicos con pacientes reales, los investigadores ya probaron con éxito en células humanas y modelos de ratones una molécula que inhibe el gen HDAC6, una proteína que modifica químicamente otras proteínas y desactiva sus funciones.

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La comunidad científica hace tiempo que sabe que el estudio del genoma humano es insuficiente para explicar cómo se expresan los genes, por qué actúan diferente en uno u otro individuo aunque tengan la misma secuencia genética. Todas esas huellas químicas que se añaden a los genes y que están condicionadas por elementos ambientales (como el estilo de vida) conforman el epigenoma y responden a muchas cuestiones donde la secuenciación genómica no llegaba. Esas marcas bioquímicas que rodean al genoma pueden modificar sus funciones, su comportamiento, aunque no su secuencia. Y, como ocurre con las mutaciones de los genes, también en el epigenoma se pueden producir alteraciones (una de estas marcas trabaja más o menos sobre un gen) que favorezcan el desarrollo de una u otra enfermedad. La parte positiva es que estas alteraciones pueden ser reversibles si se actúa con fármacos dirigidos sobre esa huella química revoltosa.

Los investigadores han puesto el foco en una de esas marcas químicas que, aunque no pueden cambiar la secuencia de los genes, sí son capaces de modificar su comportamiento. En concreto, la histona desacetilasa número 6 (HDAC6), una proteína que tiene la capacidad de modificar químicamente otras proteínas a través de un proceso que se llama acetilación. Con este procedimiento, esta huella química puede actuar sobre el genoma e inactivar (desacetilación) algunas proteínas que protegen contra los tumores. “Está involucrada en diversas enfermedades humanas y en el cáncer promueve la iniciación, el desarrollo y la metástasis del tumor. Y se ha demostrado que se sobreexpresa en diversos tipos de tumores”, recoge el estudio,publicado en la revista científica Haematologica, publicación oficial de la Sociedad Europea de Hematología.

El fármaco epigenético desarrollado por el equipo del doctor Manel Esteller actúa precisamente inhibiendo la HDAC6. “Este fármaco inhibe esta proteína e induce la activación de proteínas buenas que están desacetiladas para que recuperen su actividad”, apunta el médico. Este fármaco logra bloquear la actividad enzimática de la HDAC6, que es lo que hace que se apaguen las funciones de esas otras proteínas cuya función es necesaria para combatir el tumor. “Las proteínas que desacetila la HDAC6 son proteínas que responden al estrés y que es bueno tenerlas activadas. La tubulina, por ejemplo, es una proteína que ayuda a mantener la forma de las células”, ejemplifica Esteller. El linfoma de las células del manto es un cáncer linfático que se caracteriza por la proliferación descontroladas de los linfocitos B, que terminan transformándose en células malignas.

Los científicos también han constatado que este fármaco tiene menos toxicidad para las células sanas del paciente

Este tipo de tumor, que aparece en los ganglios linfáticos y se manifiesta en forma de bultos en las axilas, suele detectarse muy tarde, cuando ya se ha escapado a otras partes del organismo, como el bazo o la médula ósea. “Con una combinación de quimioterapia y un anticuerpo, suele haber buenas respuestas en un grupo de pacientes, pero solo es el 30% de los casos”, admite Esteller. El nuevo fármaco epigenético abre la puerta a una nueva posibilidad para el resto de pacientes sin alternativa terapéutica.

“Se observó en células cultivadas, estudios murinos y células extraídas de pacientes que esta molécula era eficaz para frenar la progresión del tumor”, señala el médico del IDIBELL. Los investigadores todavía tienen que validar este potencial antitumoral el contexto hospitalario. Esteller augura que el año que viene podrán comenzar ensayos clínicos con enfermos para estudiar su eficacia y ha avanzado que hay otro fármaco epigenético similar que también está en estudio.

Los científicos también han constatado que este fármaco tiene menos toxicidad para las células sanas del paciente. Así, si el funcionamiento de un fármaco clásico pasa por romper el ADN y hacer que la célula maligna —y también las vecinas, buenas y malas— se mueran, esta terapia, que pasa por cambiar las habilidades de las huellas químicas del ADN o de las proteínas, resulta más dirigida. “Parece que las células malas están más afectadas y no afecta, por ejemplo, a células sanas como los linfocitos T”, agrega Esteller.