La técnica estrella de edición genética encuentra debilidades en el cáncer

En la última década, investigadores de todo el mundo han desarrollado una nueva herramienta para combatir en la compleja guerra contra el cáncer: las terapias inmunológicas. Desde hace mucho, se sabe que el sistema inmune neutraliza con frecuencia mutaciones que podrían acabar provocando un tumor. Pero el cáncer tiene sus trucos para burlar las defensas del organismo. De hecho, a veces, emplea mecanismos que necesitamos para existir. Cuando se produce la fecundación, la mujer debe albergar en su interior células que contienen genes del hombre, que podrían ser atacadas como invasoras. Los escudos que generan los embriones para no ser atacados por las defensas de su propia madre son similares a los que después utilizan las células tumorales para evitar que los linfocitos las eliminen.

Las inmunoterapias, como las que desactivan las proteínas PD-1 que sirven de escudo al cáncer, han logrado éxitos sorprendentes en algunos tumores y algunos pacientes. Sin embargo, la variación entre tipos de cáncer e individuos es grande y alrededor de un 60% de los pacientes no obtiene ningún beneficio. Para tratar de ampliar el impacto de las terapias inmunológicas, investigadores de todo el mundo buscan nuevas formas de exponer a las células cancerosas al trabajo de los linfocitos que pueden matarlas.

En el último número de la revista Science, dos grupos de varias instituciones científicas estadounidenses explican cómo ha encontrado uno de los mecanismos empleados por el cáncer para resistirse al sistema inmune. En un primer trabajo, los investigadores, liderados por Toni Choueiri y Eliezer Van Allen, del Instituto Dana-Farber para el Cáncer, de Boston, secuenciaron células normales y tumorales de 35 personas con un tipo de cáncer de riñón. Después de comparar su respuesta a un fármaco que desactiva el escudo PD-1, el nivolumab, observaron que las células de los pacientes con mutaciones en el gen PBRM1 respondían mejor al medicamento. Según los autores, “la pérdida de PBRM1” alteraría “los perfiles de expresión global de las células tumorales” influyendo en la respuesta a la terapia inmune.

En un segundo estudio, los autores, liderados por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Dana-Farber, emplearon la técnica de edición genética CRISPR para ir eliminando genes de células de melanoma de ratón. Así, fueron comprobando en qué casos la desaparición de un gen hacía que las células de cáncer fuesen más vulnerables al ataque de los linfocitos.

Los escudos que generan los embriones para no ser atacados por las defensas de su propia madre son similares a los que después utilizan las células tumorales para evitar que los linfocitos las eliminen

Los responsables del trabajo observaron la importancia de un grupo de genes (conocido como PBAF) que regulan el modo en que el organismo accede a la información contenida en el ADN para después transcribirla y que se realicen todo tipo de funciones biológicas. Estos genes influyen sobre otros que regulan la respuesta del organismo a la inflamación, que es importante para que los linfocitos ataquen al tumor, y también sobre algunos que los atraen hacia las células cancerosas. En ambos casos, la pérdida de función de los genes PBAF hacía que los tumores fuesen más sensibles al ataque de los linfocitos T. Como en el estudio anterior, la inmunoterapia también resultó más efectiva cuando se desactivaba el gen Pbrm1.

“Este tema es muy candente, todo el mundo está interesado en buscar nuevas dianas terapéuticas en inmunooncología, porque aún hay muchos pacientes que no responden”, afirma Joan Seoane, profesor ICREA y director de Medicina Traslacional del Instituto de Oncología Vall D’Hebron. “En nuestro instituto tenemos un objetivo similar, pero en este caso estudiando los mecanismos de inmunosupresión local como los que emplea el embrión dentro del útero de la madre para no generar una respuesta inmune”, continúa. “Queremos buscar esos escudos, que cada tipo de tumor puede tener varios diferentes, para buscar fármacos que combinados puedan superar ese sistema de defensa complejo y reducir la probabilidad de que el tumor se escape”, concluye.

“Artículos como este predicen mecanismos que podrían estar detrás de la resistencia a tratamientos con inmunoterapia. Una de las implicaciones es que si conocemos estos mecanismos, sobre algunos de ellos, como podrá ser el caso de los genes de la vía de ras, que redescubren en este artículo, podrían ser inhibidos por fármacos de los que disponemos, y esto daría lugar a la posibilidad de tratamientos combinados para conseguir más eficacia”, señala Ignacio Melero, inmunólogo de la Clínica Universitaria de Navarra y el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Pamplona. No obstante, puntualiza que esto es un primer paso, porque aunque el trabajo descubre mecanismos que indican que se podrían emplear esas vías para crear nuevos medicamentos, aún no se ha demostrado que sea posible.

Una de las implicaciones del artículo publicado en Science es la relación que se observa entre la inmunoterapia y los mecanismos epigenéticos, una especie de aditivos que se pegan sobre los genes y cambian lo que producen. “Nosotros tenemos en marcha algunos ensayos clínicos en marcha que actúan sobre estos mecanismos epigenéticos en combinación con tratamientos de inmunoterapia, y sabemos que hay mecanismos de control epigenético en las células del sistema inmunitario muy importante en determinar su capacidad antitumoral”, explica Melero.

La preselección realizada por grupos como los dos que han publicado sus resultados en Science es un primer paso para desarrollar nuevos fármacos inmunoterápicos. Técnicas de edición genética como CRISPR, que también se han empleado para mejorar la respuesta del sistema inmune contra el cáncer, pueden ayudar a seguir buscando debilidades en distintos tumores. La combinación de nuevos conocimientos, como la combinación de nuevos fármacos, será una de las claves para detener, o al menos ralentizar, el avance del cáncer.