Las mutaciones no son la única causa de que pueda funcionar mal un gen

En los tiempos que corren, no se puede lanzar un secuenciador de ADN sin dar a algún genetista que haya descubierto alguna mutación causante de enfermedades. Pero las mutaciones -cambios en la secuencia de codificación proteínica de las bases de ADN- no son lo único que puede funcionar mal en un gen.A veces, un gen con una secuencia básica perfectamente normal no produce la proteína que debiera -y, a veces, el resultado es el cáncer- Actualmente, los investigadores creen saber por qué estos genes aparentemente buenos se estropean. La razón es un error en un sistema llamado metilación que habitualmente ayuda a determinar si los genes están activados o desactivados.

Aunque todas las células tienen los mismos genes, no todas fabrican las mismas proteínas. Cada tipo de tejido fabrica su clase partlicular. La metilación es una de las formas que tienen las células de desactivar el ADN que no necesitan.

Cuando una célula empieza a desarrollarse en el embrión, y cada vez que se divide después, una enzima llamada ADN metiltransferasa se cruza con el recién formado ADN y añade un gorro químico -un grupo metilo- en puntos específicos: puntos en los que la base citosina (C) está seguida por la base guanina (G), denominados CG.

Por alguna razón, las regiones de ADN altamente metilizadas se hacen un ovillo apretado, como una especie de serpiente mágica sin estirar. Ésa parece ser la forma en que la célula protege del alcance de las proteínas activadoras de genes los grandes tramos de ADN que no son genes en absoluto, sino morralla antigua y no codificadora.

Los verdaderos genes son bloqueados mucho más directamente: grupos de metilo se, unen a la región promotora del gen en el extremo del gen e impiden así que las proteínas se unan a esa región y activen el gen.Tomemos como ejemplo el caso del gen de la hemoglobina. Todas las células lo tienen, pero sólo lo necesitan los glóbulos rojos. Por consiguiente, en todas las células, excepto en los glóbulos rojos, la región promotora del gen es metilizada y el gen es desactivado.

Nadie sabe cómo la célula sabe dejar algunos grupos CG sin metilizár y algunos genes activados. Efectivamente, más o menos la mitad de nuestros genes tienen promotores que están, llenos de grupos CG y, sin embargo, están protegidos de la metilación: éstos son los genes administradores que toda célula necesita.

Los genes supresores de tumores son uno de los grupos de genes administradores. Fabrican proteínas que impiden que las células se dividan demasiado rápidamente.

Hace unos años, al biólogo especialista en tumores Stephen Baylin, de las Instituciones Médicas Jolins Hopkins, se le ocurrió que si un gen supresor de tumores fuese metilizado accidentalmente, una célula podría volverse cancerosa.

Baylin explica: "La metilación efectivamente aniquila ese gen. Se trata del mismo efecto que una mutación".

Baylin y sus colegas probaron por primera, vez su hipótesis - en el gen Von Hippel-Lindau, un gen supresor de tumores que ha sido relacionado con el cáncer de riñón. En el 20% de las muestras de tumor de riñón analizadas, los investigadores de Hopkins descubrieron una metilación anormal.

En lugar de encontrar dos genes VHL mutados como predice el modelo tradicional de cáncer -todas las células tienen dos copias del gen y la célula sólo carece del supresor de tumor cuando ambas células están dañadas- encontraron únicamente uno.

El otro gen VHL parecía completamente normal -excepto porque su promotor estaba metilizado-

El siguiente gen que examinaron Baylin y su equipo fue el p16, un gen supresor de tumor vinculado a muchos cánceres. Al examinar las muestras de tumor de pulmón, cabeza y cuello, descubrieron en casi el 20% una metilación anormal del promotor del p16.

Más recientemente, descubrieron una metilación anormal en el 40% de las muestras de tumor de colon y en el 30% de las muestras de cáncer de pecho.

Baylin explica: "En algunas células cancerosas, las pautas de metilación del ADN se están alterando profundamente. En lugar de presentar mutaciones en la región de codificación del gen que alterarían la proteína, lo que tienen en realidad es esta metilación del promotor. Así que, ni siquiera fabrican la proteína".

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (ITM) han descubierto más pruebas de una relación entre la metilación anormal y el cáncer: han descubierto que ratones con bajos, niveles de la enzima que metiliza el ADN también tienen menos pólipos de colon precancerosos.

Ya que nadie sabe lo que controla la pauta de metilación normal, nadie sabe tampoco lo que produce la metilación anormal.

Pero Baylin ve un resquicio de esperanza en su descubrimiento de una nueva forma de estragos genéticos causantes de cáncer.

Según Baylin, "éste es un proceso potencialmente reversible. La razón por la que sabemos que la metilación es una parte verdaderamente importante de la aniquilación de genes es que se pueden volver a activar -por lo menos en los cultivos celulares- tratándolos con medicamentos. Varias personas y empresas empiezan ahora a explorar este planteamiento".

1995 Discover Magazine.