Los órganos de cuatro personas fallecidas iluminan cómo se lee el libro de la vida

Todas las personas fueron en algún momento una única célula todopoderosa de 0,1 milímetros, fruto de la unión de un óvulo de su madre y un espermatozoide de su padre. En el interior de esa solitaria célula ya había un texto exclusivo y asombroso: el genoma, más de 3.000 millones de letras químicas con las instrucciones para multiplicarse y convertirse en un ser humano con 30 billones de células. Es lo que el genetista estadounidense Francis Collins, ferviente cristiano y exdirector del Proyecto Genoma Humano, denomina “el lenguaje de Dios”. Pero hay otro dios por encima de ese supuesto dios. Prácticamente todas las células de una persona comparten el mismo manual de funcionamiento original, pero unas leen unas páginas, y se transforman en neuronas del cerebro, y otras leen otros pasajes, y dan lugar a células del músculo, del corazón o de cualquier otro órgano. Un consorcio internacional presenta este jueves el mapa más completo de ese otro dios que elige cómo leer el libro de la vida: el epigenoma.

Los científicos se han zambullido en el material genético de cuatro donantes de órganos fallecidos, dos mujeres y dos hombres, según detalla Roderic Guigó, investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG ) de Barcelona y coautor del trabajo. “Se trata del mapa personal más completo del epigenoma humano”, afirma Guigó. El avance abre una nueva puerta a la medicina. El epigenoma son compuestos químicos que se unen al genoma —el famoso ADN— como si fueran subrayadores y marcapáginas que indican las partes del libro que hay que leer. El proceso es fundamental en el desarrollo normal de un óvulo fecundado, pero también en la aparición de enfermedades, como el cáncer.

Otro consorcio internacional ya publicó en 2015 un mapa de referencia del epigenoma, pero Guigó destaca que aquel se construyó sobre el genoma de referencia humano, un texto “arquetípico” que no se corresponde con ningún individuo en particular, sino que es una mezcla de retales de ADN de una docena de personas. El nuevo estudio, publicado en la revista especializada Cell, muestra los mapas personalizados de 30 tejidos distintos —pulmón, corazón, hígado— de las cuatro personas fallecidas. “Podemos investigar por primera vez la variación epigenómica tanto a través de tejidos como de individuos”, celebra Guigó.

Si el ADN es un libro, el epigenoma es la persona que lee ese libro, una especie de bibliotecario que decide qué partes se leen

Beatrice Borsari, biotecnóloga

El ADN de una célula está organizado en 23 pares de paquetes, denominados cromosomas. En cada par, un cromosoma se hereda de la madre y otro del padre. La biotecnóloga italiana Beatrice Borsari subraya que es la primera vez que se estudia con este nivel de detalle tanto el genoma como el epigenoma de las dos copias de cada cromosoma. “Si el ADN es un libro, el epigenoma es la persona que lee ese libro, una especie de bibliotecario que decide qué partes se leen”, ilustra Borsari, que hizo su tesis doctoral en el CRG y ahora investiga en la Universidad de Yale (EEUU), otra de las instituciones del consorcio.

El genoma de una persona, comparado con el de referencia publicado hace dos décadas, contiene unos 4,5 millones de mutaciones. La mayoría son inocuas, pero algunas pueden ser dañinas o incluso beneficiosas para la salud. Los nuevos mapas epigenómicos iluminan el efecto de estas mutaciones, detallando además si se han heredado de la madre o del padre. “Hemos podido analizar las mutaciones del genoma de individuos concretos, cómo modifican su epigenoma y, por lo tanto, cómo pueden cambiar la forma en la que se leen estas instrucciones en varios tejidos”, expone Borsari. En el mundo del ADN, las erratas en el libro provocan también la transformación del bibliotecario que lo lee.

El genetista estadounidense Thomas Gingeras, uno de los líderes del consorcio, cree que este es un paso definitivo hacia la medicina personalizada. “Está muy claro, desde hace mucho tiempo, que lo ideal sería obtener la secuencia del genoma de todo el mundo y analizar el efecto de las variaciones, como base para diagnosticar y elegir un tratamiento. La medicina se dirige a ese destino. Y esto es un intento de proporcionar un paradigma para hacerlo”, ha defendido en un comunicado Gingeras, del Laboratorio Cold Spring Harbor.

Son los cimientos sobre los que construir ahora investigaciones específicas que nos hablen del riesgo de cáncer

Manel Esteller, genetista

Los autores han elaborado un catálogo de millones de mutaciones, bautizado EN-TEx, con el que han entrenado un algoritmo que predice el impacto de estos cambios en el riesgo de sufrir enfermedades. Beatrice Borsari cita el ejemplo de la discinesia ciliar primaria, un trastorno respiratorio raro, que afecta a los pulmones y al oído. “Es una enfermedad problemática y hemos podido estudiar algunas mutaciones que ocurren en un gen y entender cómo cambian el epigenoma. Si tengo un paciente con estas mutaciones, puedo hacer predicciones”, señala Borsari.

La biotecnóloga recalca otra de las ventajas de su mapa: la capacidad para investigar los efectos de las mutaciones en órganos a los que es difícil acceder en una persona viva, como el corazón o el cerebro. Los autores han empleado técnicas de aprendizaje automático para poder detectar patrones y extraer conclusiones con un simple análisis de sangre.

El genetista Manel Esteller aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. “Son los cimientos sobre los que construir ahora investigaciones específicas que nos hablen del riesgo de cáncer, de la susceptibilidad a una infección grave o de los factores relacionados con el envejecimiento saludable”, opina Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, en Badalona (Barcelona).

Los autores reconocen las limitaciones de su estudio: solo han investigado el epigenoma de cuatro personas, y todas ellas tenían ancestros europeos y vivían en Estados Unidos. “Nos gustaría añadir más individuos, para tener mayor potencia estadística, e incorporar personas de etnias distintas. Una mutación puede ser común en individuos blancos, pero ser infrecuente en otros grupos”, explica Borsari.

La científica italiana ya trabaja en la próxima fase de la medicina, en su laboratorio de la Universidad Yale. “Conocer las mutaciones en el genoma es muy importante, pero saber cómo cambian el epigenoma es otro nivel que nos lleva mucho más allá. Si el ADN es mi libro y el epigenoma es la persona que lee el libro, el siguiente paso es averiguar qué pasa después de haber leído el libro. ¿Cómo cambia la célula?”, se pregunta.

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