La identificación de una de las causas del párkinson abre la puerta a nuevos tratamientos

Un nuevo avance científico da nuevas posibilidades al tratamiento del párkinson. Esta enfermedad, la segunda más común de las patologías neurodegenerativas tras el alzhéimer, afecta a más de 160.000 españoles (10.000 nuevos casos cada año) y a siete millones en el mundo, según la Federación Española de Párkinson. Patricia González-Rodríguez, científica de Arcos de la Frontera (Cádiz) y formada en la Universidad de Sevilla, ha continuado en la Universidad Northwestern de Chicago la carrera que inició en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Este miércoles encabeza en Nature una de esas investigaciones fundamentales. El trabajo demuestra cómo los defectos en el complejo mitocondrial 1 del cerebro, necesario para la supervivencia de las neuronas que producen dopamina y cuya ausencia o disfunción produce la destrucción de estas, generan una lenta pero continua progresión del párkinson. El hallazgo identifica además dianas terapéuticas para frenar e incluso revertir la enfermedad.

José López Barneo, catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Sevilla y también investigador del IBiS, es coautor de la investigación y explica cómo el párkinson se genera por la “muerte de muchas neuronas, pero, en especial, las más importantes, las de la sustancia gris del cerebro que generan dopamina”, un neurotransmisor fundamental para la función motora del organismo. Las consecuencias de esta muerte neuronal se traducen en los temblores y la rigidez que evidencian los primeros síntomas del párkinson, “el síndrome motor característico de la enfermedad”.

El científico comenta que “hace tiempo que se habían asociado las mitocondrias [los orgánulos responsables de la respiración celular, las plantas energéticas del cuerpo] con el párkinson, pero la patogénesis, las causas de la enfermedad, cómo se produce y cómo mueren las neuronas, no se conoce bien”. “Descubrirlo”, añade López Barneo, “puede generar medicaciones que irían a la causa de la enfermedad, no solamente a los síntomas”.

La científica andaluza añade que “la ausencia de un modelo adecuado para probar esta hipótesis ha generado confusión en el campo del párkinson, sin saber si los defectos del complejo mitocondrial 1 eran causa o consecuencia de la enfermedad”. La investigación encabezada por Rodríguez-González lo demuestra por primera vez e identifica que la disfunción en esta zona del cerebro es primero.

Este es uno de los hallazgos más relevantes de esta investigación. Los estudios de cerebros de fallecidos habían identificado la presencia de muerte neuronal en la sustancia negra del cerebro, el principal centro productor de dopamina. Según López Barneo, “se pensaba que había relación con el párkinson, pero no había una evidencia directa de que eso fuese así”.

Hasta la fecha, es el primer modelo animal que se conoce que mimetiza el párkinson en las personas

Patricia González-Rodríguez, investigadora en la Universidad Northwestern de Chicago

La investigación, ante la evidente limitación para realizarla sobre humanos, ha sido posible gracias a la utilización de un modelo murino (ratón) al que se le ha eliminado el gen clave para la formación del complejo mitocondrial 1, el Ndufs2. Se ha hecho de forma selectiva para analizar las consecuencias de su supresión en la sustancia negra. Su ausencia ha desencadenado un párkinson progresivo de similares características al que se genera en una persona que sufre una disfunción en el complejo.

Según López Barneo, “este modelo muestra, por primera vez, que el complejo 1 es absolutamente necesario para la supervivencia de esas neuronas y que su ausencia produce su destrucción progresiva, no de forma brusca, sino durante varias semanas o meses. Es muy parecido al curso de la enfermedad que se da en humanos”. González-Rodríguez añade: “Hasta la fecha, es el primer modelo animal que se conoce que mimetiza el párkinson en las personas”.

La científica andaluza aclara que la patología afecta primero, en las neuronas que producen dopamina, al axón, la estructura alargada y delgada que transmite el impulso electroquímico a otra célula nerviosa. Posteriormente, alteran el soma, el cuerpo celular de forma esférica que contiene el núcleo. Y ambas afectaciones son necesarias. En este sentido, González-Rodríguez aclara: “Durante más de 30 años, la opinión predominante ha sido que los síntomas motores cardinales del párkinson son causados por el agotamiento de dopamina en los axones. Sin embargo, nosotros concluimos que es necesaria también la falta de dopamina en el soma para que se dé el parkinsonismo (movimientos anormales)”.

Las neuronas son potencialmente rescatables antes de que acaben muriendo y ahí hay una ventana a la terapia muy amplia. Podría ser reversible en algún momento

José López Barneo, catedrático de Fisiología de la Facultad de Medicina de Sevilla e investigador del IBIS

La investigación del proceso también es relevante porque, según detalla López Barneo, “las neuronas no mueren cuando este complejo falla, sino que comienzan a funcionar mal”: “Siguen vivas por mecanismos adaptativos, pero con cambios en su función que dan lugar a una serie de alteraciones que aparecen con el tiempo”.

Esta latencia abre un campo terapéutico enorme porque permite nuevos abordajes, ya que la pérdida de dopamina en el núcleo estriado del cerebro produce unos síntomas iniciales que no se manifiestan con las alteraciones motoras características del párkinson. Según López Barneo, “las neuronas son potencialmente rescatables antes de que acaben muriendo y ahí hay una ventana a la terapia muy amplia. Podría ser reversible en algún momento”.

En este sentido, la autora principal de la investigación precisa que “las neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad de párkinson pierden algunas de sus propiedades y cambian su metabolismo, pero durante un tiempo largo no se mueren, es decir, podrían reactivarse (recuperarse), al contrario de lo que se pensaba hasta ahora”.

Actualmente se utiliza como tratamiento la levodopa, una molécula sustitutoria de la dopamina, y se ha observado una gran reversibilidad de la enfermedad tanto en los modelos de ratón utilizados como en casos iniciales de la enfermedad en humanos. Pero la nueva investigación abre la vía a que no sea este el único camino, sino que amplía las posibilidades a otros mecanismos y compuestos para ralentizar la progresión de la enfermedad y revertir sus efectos.

Nuevo ensayo clínico

González-Rodríguez avanza en este sentido el comienzo de un nuevo ensayo clínico con pacientes en colaboración con Michael Kapplit, neurocirujano en Weill Cornell Medical College (Nueva York) y también coautor de la investigación: “Esta terapia génica irá dirigida a tratar el soma de las neuronas en vez de los axones, como mayoritariamente se había hecho hasta ahora”.

Zak Doric y Ken Nakamura, del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas de San Francisco (EE UU) y ajenos a la investigación, destacan en un análisis, también publicado en Nature, que el trabajo de González-Rodríguez “proporciona una descripción exquisitamente detallada de la progresión de la neurodegeneración asociada con la disfunción mitocondrial y su impacto en el movimiento y la función neuronal en los modelos de ratones”. Sin embargo, creen que la investigación a partir de la supresión del complejo mitocondrial “no recapitula todos los aspectos de la enfermedad”.

En este sentido, destacan que hay personas con déficits en la función del complejo 1 por mutaciones en el gen Ndufs2 que no desarrollan la enfermedad de párkinson, sino otros trastornos neurológicos, como el síndrome de Leigh, que se asocian con el deterioro de las neuronas no dopaminérgicas. En este sentido, aclaran: “Es probable que, en la enfermedad de párkinson esporádica, la disfunción del complejo I se combine con otros factores genéticos y ambientales para producir toxicidad en las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra”.

No obstante, ambos científicos consideran que el modelo desarrollado “representa uno de los mejores de la enfermedad de párkinson esporádica actualmente disponibles”. Y concluyen: “No solo permitirá estudiar el papel de la deficiencia del complejo 1 en la enfermedad, sino que también proporcionará un modelo con el que evaluar el potencial de las estrategias terapéuticas”.

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