El ansia de tratamientos para el coronavirus dinamita el método científico

El nuevo coronavirus parece un mangual, esa bola de pinchos que blandían los guerreros medievales para tumbar a sus enemigos. Cada púa le sirve para anclarse a una célula humana y empezar el proceso de fusión. Una vez dentro se despoja de su envuelta de proteínas puntiagudas y surge su esencia: un pequeño genoma de 30.000 letras de ARN que contiene todas las instrucciones para fabricar copias de sí mismo. Los orgánulos de la célula lo toman por un fragmento de ARN propio y comienzan a seguir esas instrucciones, lo que llevará a la producción de cientos de miles de virus capaces de infectar a tantas otras células. Existe un fármaco, el remdesivir, que interviene justo en este momento. Detecta el genoma viral y bloquea la proteína ARN polimerasa (RdRp), la factoría ciega que genera copias y más copias del virus. Sin esta proteína el Sars-CoV-2 no puede replicarse y la infección queda bloqueada. Esta es la teoría, la práctica es mucho más complicada, pues entran en juego no solo la ciencia, sino la geopolítica y la economía en medio de la peor pandemia de este siglo.

El remdesivir es uno de los dos tratamientos más prometedores contra la covid; el otro lo forman los antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina. Ante la complejidad de elaborar una vacuna que borre de nuestras vidas definitivamente el Sars-CoV-2 (no se espera que la haya hasta dentro de, al menos, un año), la atención del planeta se ha girado hacia los posibles tratamientos que al menos palíen sus efectos. Y esa atención ha hecho que el método científico vuele por los aires.

Los estándares de la buena ciencia exigen resultados revisados por expertos independientes y ensayos con pacientes que tengan un grupo de control. Según estos criterios, el antiviral remdesivir no ofrece por ahora ningún beneficio a los enfermos graves. Es lo que dice el mayor estudio clínico con pacientes realizado hasta la fecha, publicado ayer. Este trabajo, con 237 pacientes en China, vislumbró que si el fármaco se da pronto a los enfermos sí podría mejorar la supervivencia y el pronóstico, pero los datos no tienen validez estadística, posiblemente porque ese ensayo no pudo reclutar a un número representativo de contagiados. El objetivo era 453 pacientes, pero no se pudo conseguir porque se controló antes la epidemia. Por esto el estudio no basta para descartar un posible efecto positivo del medicamento.

Gilead es la farmacéutica estadounidense que desarrolló el remdesivir para combatir al ébola —sin éxito— y que ahora investiga sus efectos contra el nuevo coronavirus. La compañía estadounidense anunció este jueves datos aparentemente positivos sobre su antiviral basados en unos 400 pacientes. Los datos también apuntaban a que si el fármaco se da pronto, hay cierta mejoría. Pero esos datos son insuficientes desde el punto de vista científico: no fueron revisados por expertos independientes ni había un grupo de control para determinar si la mejora se debe o no al medicamento.

También el jueves, Anthony Fauci, director de la agencia de EE UU de enfermedades infecciosas (Niaid, por sus siglas en inglés), alto asesor científico de Donald Trump en la pandemia, aseguró que remdesivir acelera la recuperación de los enfermos y añadió que se va a convertir en el “tratamiento estándar”. Lo hizo apoyándose en datos provisionales de un ensayo clínico financiado por el Niaid que aún no ha terminado. El ensayo muestra que el fármaco reduce el tiempo de recuperación de 15 a 11 días y la mortalidad del 11,6% al 8%, pero este último dato no tiene validez estadística, pues se basa en un grupo demasiado pequeño de pacientes. Hace falta estudiar a más personas durante más tiempo. En este caso los datos tampoco son válidos con las reglas de la buena ciencia en la mano, pues son provisionales, parciales y no han sido revisados por expertos independientes, aunque sí incluían un grupo de control.

Gilead protagonizó el jueves una gran subida en bolsa, similar a la que ya logró hace unos días con un anuncio previo de buenos resultados. La empresa ya estaría negociando con la Agencia de Medicamentos de EE UU para que este tratamiento se apruebe como fármaco de emergencia, según The New York Times, lo que permitiría que los médicos puedan dárselo a pacientes que consideren que se puedan beneficiar, aunque oficialmente el fármaco no se haya aprobado. A pesar de que aún no hay datos sobre su efectividad y seguridad, la empresa asegura que ha multiplicado por 30 su capacidad de producción de remdesivir y su objetivo es producir un millón de tratamientos al final de este año. Un portavoz de la compañía explica que al no estar aprobado todavía no hay un precio fijado para remdesivir y asegura que las dosis para los ensayos clínicos se están dando gratis. Gilead es conocida en España por ser la fabricante de Sovaldi, la medicación que cura la hepatitis C y que costaba 60.000 euros por paciente en 2014, lo que provocó una rebelión entre algunos países europeos que querían abaratar su coste.

“Los beneficios del remdesivir no me convencen”

Pérez Villacastín, presidente de la Sociedad Española de Cardiología

Por ahora todos los datos se basan en enfermos graves y hospitalizados. A finales de mayo se espera que Gilead aporte datos de sus ensayos en contagiados menos graves.

“Los beneficios del remdesivir no me convencen”, opina Julián Pérez-Villacastín, médico del hospital Clínico de Madrid y presidente electo de la Sociedad Española de Cardiología (SEC). “A un medicamento tan caro, porque es de esperar que lo será, hay que exigirle que reduzca la mortalidad, que los pacientes vivan más y mejor y esto, por ahora, no se ha demostrado. La verdad se sabrá al final, pero no hay que precipitarse. Anuncios como los que hemos visto solo sirven para generar inquietud, que la gente intente conseguirlo por vías legales o ilegales. Los únicos que salen ganando son los productores del fármaco”, añade.

Los responsables del ensayo del Niaid en EE UU “creen que los números no van a cambiar mucho hasta que finalice el estudio; piensan que los datos provisionales son muy sólidos”, explica Roger Paredes, médico del hospital German Trias i Pujol, en Badalona, y coordinador de la rama española del ensayo estadounidense, que se realiza simultáneamente en más de 60 centros hospitalarios de varios países. El médico señala que a partir de ahora ya se considera efectivo el remdesivir y por tanto pasarán a dárselo a todos los participantes del estudio. Ya no habrá grupo placebo. El siguiente paso, señala, será empezar a probar un segundo fármaco, posiblemente un antiinflamatorio, para intentar aumentar los aún modestos márgenes de mejora que consigue el fármaco de Gilead. “La realidad es que este medicamento no cura, solo mejora”, reconoce. En un mundo sin pandemia, el proceso hubiera sido justo el contrario: primero se prueba fehacientemente la efectividad de un fármaco y después se toman decisiones sobre lo que hacer a continuación.

“La realidad es que este medicamento no cura, solo mejora”

El remdesivir es aún un fármaco experimental que no ha sido aprobado para ningún uso. Por ahora solo ha demostrado efectividad en cultivos de laboratorio de células humanas infectadas con el nuevo coronavirus y en animales con MERS, un coronavirus similar. También se han publicado datos positivos de 53 pacientes que lo recibieron como tratamiento compasivo, pero no se sabe si la mejora que se vio en casi dos tercios de ellos se debió al antiviral o a otro factor. Por eso son importantes los grupos de control.

El impacto de estos resultados en el tratamiento de los pacientes en España es limitado en el corto plazo, opina Antoni Trilla, epidemiólogo del hospital Clínic y asesor científico del Gobierno de Pedro Sánchez. “Son resultados preliminares que habrá que ver publicados en una buena revista para entender en qué pacientes se ha empleado con éxito y en qué fase de enfermedad va bien”, opina. “Es recomendable esperar a ver nuevos estudios que confirmen o desmientan lo observado y solo entonces decidir si se justifica su empleo sistemático”, añade.

Una molécula prometedora

A mediados de mes se suspendió un ensayo clínico con otra de las moléculas más prometedoras contra el covid: la cloroquina, de la que también existe un derivado con menos efectos secundarios, la hidroxicloroquina. Los resultados preliminares de un ensayo con 81 pacientes en hospitales de Brasil indicaron que este fármaco, que se administraba junto al antibiótico azitromicina, aumentaba la mortalidad de los enfermos que recibían dosis alta. Los médicos detectaron un mayor riesgo de sufrir arritmias en los pacientes que tomaban dosis más altas. Aunque también en este caso se trata de un estudio de validez limitada, pues se paró antes de haber enrolado a todos los pacientes, un total de 440, y no había grupo de control, sí explica varias observaciones importantes sobre este fármaco.

La lógica nos dice que estos tratamientos funcionan si se aplican cuanto antes, en los primeros días de la enfermedad

Pilar Ruiz-Seco, médica del estudio de la OMS Solidarity

Los dos medicamentos usados en el estudio brasileño, al igual que la hidroxicloroquina y azitromicina juntas, pueden romper el equilibrio de los latidos del corazón y provocar una arritmia grave en la que la sangre no llega a entrar y salir adecuadamente del músculo, lo que puede acabar en síncopes e incluso muerte súbita, explica Pérez-Villacastín. “El problema de estos estudios con pocos pacientes que ya están graves, son mayores, presentan patologías previas y además pueden estar tomando unos ocho fármacos diferentes, es que es muy difícil echarle la culpa a un solo factor en concreto”, resalta.

Otra clave es la combinación de fármacos cuyos efectos cruzados no se conocen del todo. La cloroquina aumenta más el riesgo de arritmias que su derivado, y si se usa sola, la hidroxicloroquina no produce efectos adversos en el corazón, según ha demostrado un estudio con más de 300.000 pacientes que toman este fármaco, explica Paredes. En algunos hospitales se hacen electrocardiogramas y si estos muestran riesgo de arritmia no se da el tratamiento, añade Pere Domingo, del servicio de enfermedades infecciosas del Hospital Sant Pau de Barcelona. “Nosotros hemos tratado a unos 1.000 pacientes con hidroxicloroquina y azitromicina y no hemos tenido ningún efecto adverso”, explica. “En estos momentos estamos analizando los datos para conocer la efectividad del tratamiento”, detalla.

Los tiempos de la enfermedad son esenciales. A grandes rasgos, los médicos se enfrentan a una primera fase caracterizada por la alta multiplicación del virus y una segunda, ya con los pulmones afectados, en la que la reacción del sistema inmune ha provocado una inflamación que hay que intentar frenar, explica Pilar Ruiz-Seco, adjunta de medicina interna del hospital Infanta Sofía de Madrid. Ella participa en Solidarity, el gran ensayo clínico coordinado por la OMS para probar la efectividad de cuatro posibles tratamientos: remdesivir, cloroquina o hidroxicloroquina, interferón y lopinavir/ritonavir, dos antirretrovirales usados contra el VIH.

“Aunque hay que esperar a los resultados, la lógica nos dice que estos tratamientos funcionan si se aplican cuanto antes, en los primeros días de la enfermedad, pues se trata de antivirales que bloquean la entrada del virus en las células y su replicación”, señala. “Probablemente cuando el paciente ya está en la UCI es demasiado tarde y hay más probabilidades de que haya efectos secundarios. Los tratamientos para esta enfermedad tienen que llegar con antelación para evitar complicaciones y no siempre es fácil, sobre todo en los pacientes que llegan al hospital ya con enfermedad avanzada”, resalta. La especialista opina que hay que saber ver los datos positivos, aunque aún no tengan validez estadística. Esto sucede no solo con remdesivir, sino también con los antivirales lopinavir/ritonavir, en los que parece que hay una tendencia a mostrar beneficios tímidos. En cualquier caso, por ahora, “ninguno de los posibles tratamientos evita que los enfermos acaben en la UCI o que mueran, solo consiguen que se recuperen antes, lo que pone en duda si estaría justificado un tratamiento caro que solo consiga esto”, concluye.

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