Las nuevas terapias que pueden ayudarnos a vencer el asma

Blessing Azeke se abrigó con su suéter mientras le sobrevenía otro ataque de asma. Sus pulmones se negaban a dejarla respirar, debido al aire frío de un ventilador de techo en el aula de su Facultad de Derecho en Enugu, Nigeria. El ataque debilitó tanto a Azeke que apenas podía moverse por sí sola. La llevaron de urgencia a la clínica de la facultad, una vez más.

Para Azeke y para más de 260 millones de personas con asma en todo el mundo, estos ataques son una amenaza constante. El aire frío, los alérgenos y otros desencadenantes provocan inflamación en sus pulmones, estrechando las vías respiratorias y aumentando la producción de mucosidad. A menudo, los tapones de mucosidad bloquean por completo las vías respiratorias más pequeñas, y esta obstrucción es una de las principales causas del casi medio millón de muertes que provoca el asma cada año.

Enfrentarse a un asma grave como la que padece Azeke puede ser complicado, porque las terapias existentes no tratan todas las facetas de la enfermedad. Los antiinflamatorios como los corticosteroides reducen la inflamación y la hinchazón de las vías respiratorias, pero no evitan la secreción excesiva de mucosidad ni eliminan los tapones existentes en los pulmones. Por su parte, las terapias dirigidas a eliminar la mucosidad de las vías respiratorias no disminuyen la inflamación, y a duras penas reducen la secreción hiperactiva de mucosidad o disuelven los tapones de las vías respiratorias.

En la actualidad, los investigadores están trabajando en varios tratamientos nuevos y prometedores para prevenir o eliminar los tapones de mucosidad, unas terapias que pueden hacer que las personas con asma respiren más fácilmente.

En el centro del problema está el propio moco, una mezcla viscosa de agua, restos celulares, sal, lípidos y proteínas que realiza la labor crucial de atrapar las partículas foráneas y transportarlas fuera de los pulmones. El componente principal de este fluido es una familia de proteínas conocidas como mucinas, que confieren al moco su espesor gelatinoso. En las personas con asma, los cambios genéticos en las proteínas de las mucinas hacen que el moco sea más espeso y más difícil de eliminar de los pulmones.

Cuando eso ocurre, los alérgenos, contaminantes y patógenos pueden acumularse en los pulmones, desencadenando una inflamación que provoca una mayor secreción de mucosidad a medida que el organismo trabaja para deshacerse de las amenazas. El resultado es la acumulación de tapones mucosos que bloquean las vías respiratorias.

En la actualidad, los médicos tratan los tapones de mucosidad con medicamentos inhalables, como broncodilatadores, para ensanchar las vías respiratorias; corticosteroides, para reducir la inflamación y facilitar así el flujo de mucosidad; y fármacos llamados mucolíticos, que descomponen las propias mucinas.

Sin embargo, el único mucolítico disponible, conocido como N-acetilcisteína (NAC), no es muy eficaz para romper los enlaces de la mucina. Y, en dosis elevadas, puede provocar tos y aumentar el riesgo de neumonía bacteriana y otros efectos secundarios adversos. “Se utiliza muy poco porque su actividad es muy muy débil y la gente tiene que tomar dosis muy altas para conseguir efectos”, afirma Christopher Evans, investigador del Campus Médico Anschutz, de la Universidad de Colorado, que estudia cómo las mucinas de las vías respiratorias regulan la salud y las enfermedades respiratorias.

En sus estudios, los investigadores expusieron a ratones a un alérgeno fúngico una vez a la semana durante cuatro semanas. Esto estimuló la inflamación y la sobreproducción de moco, imitando un ataque de asma. A continuación, trataron a los ratones con un agente mucolítico conocido como tris (2-carboxietil) fosfina. La terapia experimental mejoró el flujo de mucosidad, según descubrió el equipo, permitiendo a los ratones asmáticos eliminar la mucosidad igual de bien que los ratones que no habían estado expuestos al alérgeno, y con dosis más altas se obtuvieron mejores resultados.

Evans advierte de que los enlaces que mantienen unidas las mucinas también se encuentran en otras proteínas, por lo que el riesgo de efectos secundarios es alto. Encontrar un fármaco que rompa los enlaces solo en las mucinas, dice, “está todavía bastante lejos de la realidad en este momento”.

Eliminando cristales

En un enfoque diferente del problema, la inmunóloga Helena Aegerter, de la Universidad de Gante (Bélgica), y sus colegas se centran en lo que creen que impulsa la sobreproducción de moco en el asma: los cristales de proteínas llamados cristales de Charcot-Leyden (CLC), que se forman como subproductos de los glóbulos blancos muertos llamados eosinófilos. La presencia de estos cristales en la mucosidad la hace más espesa y más difícil de eliminar de las vías respiratorias.

Otros investigadores ya habían demostrado que estos cristales inducen la inflamación en los pulmones al reclutar células inmunitarias. Y un trabajo anterior de Aegerter y sus colegas demostró que los cristales aumentan la producción de mucosidad en ratones con asma crónica. Quizás, pensó ella, ocuparse de los cristales podría ser la mejor manera de evitar la formación de tapones de mucosidad. “Se puede atacar la mucosidad y se puede atacar la inflamación, pero, mientras se sigan teniendo estos cristales en las vías respiratorias, siempre van a impulsar un círculo vicioso de producción de mucosidad e inflamación”, afirma Aegerter, coautora de un artículo sobre la patología del asma en la revista especializada Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease.

Para abordar los cristales directamente, Aegerter y sus colegas desarrollaron anticuerpos en llamas y luego los modificaron para que atacaran con mayor eficacia las proteínas de los cristales. A continuación, los probaron en muestras de mucosidad recogidas de personas con asma. Los anticuerpos disolvieron con éxito los cristales al adherirse a regiones específicas de las proteínas CLC que mantienen unidos los cristales, informó el equipo en 2022. Los anticuerpos también neutralizaron las reacciones inflamatorias en ratones. Basándose en estos hallazgos, los científicos están trabajando en un fármaco que tendría el mismo efecto en las personas.

“Nuestra estrategia ahora es realmente apuntar a los cristales en el corazón del tapón mucoso. Y al deshacernos de los cristales, con suerte, eso pondrá fin a toda la producción de mucosidad y a la inflamación que se genera alrededor de estas vías respiratorias”, afirma Aegerter. El enfoque podría funcionar no solo para el asma, opina, sino también para una variedad de otras enfermedades inflamatorias que implican una hipersecreción de moco, como la inflamación de los senos paranasales y algunas reacciones alérgicas a patógenos fúngicos.

Domar el flujo

En un tercer enfoque, el neumólogo Burton Dickey, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, trabaja para evitar los tapones de moco impidiendo su secreción excesiva. Tras 20 años de trabajo sobre las secreciones de mucina de las vías respiratorias, el equipo de Dickey publicó en 2022 un artículo en el que identificaba una proteína, la sinaptotagmina 2 (Syt2), implicada en la secreción excesiva de moco que experimentan las personas con asma y otras afecciones.

Dickey y su equipo indujeron la sobreproducción de mucosidad en ratones exponiendo sus vías respiratorias a una molécula inflamatoria llamada interleucina-13 (IL-13). Descubrieron que en los ratones que carecían del gen Syt2, la IL-13 solo provocaba una producción normal de mucosidad en sus pulmones. En otras palabras, parecía como si Syt2 fuera fundamental en el exceso de producción de mucosidad, pero no tuviera ningún papel en la producción normal de mucosidad, que está regulada por un mecanismo diferente. Esto era prometedor: sugería que podría fabricarse un fármaco que bloqueara únicamente la producción excesiva.

Con esta victoria en su haber, el equipo de Dickey diseñó a continuación una molécula, a la que llamaron PEN-SP9-Cy3, que bloquearía la acción de Syt2 en los pulmones inflamados. Cuando probaron esta molécula en ratones y en células humanas en cultivo, comprobaron que reducía significativamente la cantidad de mucinas secretadas. Algún día, dice Dickey, “esperamos que cuando alguien con un ataque grave de asma acuda a urgencias pueda inhalar nuestro fármaco y este evitará que la mucosa continúe taponando”.

En solo seis meses matriculada en Derecho, Blessing Azeke ya ha visitado 10 veces urgencias. Si alguno de estos nuevos enfoques para tratar el asma da resultado, personas como ella pueden esperar un futuro con menos crisis médicas.

Artículo traducido por Debbie Ponchner

Este artículo apareció originalmente en Knowable en español, una publicación sin ánimo de lucro dedicada a poner el conocimiento científico al alcance de todos.

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