Las defensas naturales del cerebro lastran los avances de la ciencia contra sus tumores

La ciencia asedia a los tumores cerebrales: los investigadores buscan la manera de combatir las células malignas, hacen malabares para llevar los fármacos al cerebro e indagan cómo detectar precozmente signos de alerta. No han cejado en su empeño, pero los resultados de los últimos años son poco alentadores y el pronóstico, tanto para tumores primarios como para metástasis en esa zona, suele ser desfavorable. En esa travesía científica contra el cáncer en el cerebro, todos los vientos soplan en contra: es un órgano de difícil acceso, los tumores ahí no suelen dar síntomas hasta que están muy avanzados y, cuando toca administrar fármacos para parar la proliferación de células tumorales, los científicos chocan con la barrera hematoencefálica, una especie de muro vascular que dificulta el acceso de medicamentos al cerebro.

Los tumores cerebrales son poco frecuentes. Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), los tumores que nacen en el sistema nervioso central (tumores primarios) representan el 2% de todo el cáncer en adultos y hasta un 15% de los de niños menores de 15 años. Pero también hay metástasis cerebrales, que es la diseminación en el cerebro de tumores iniciados en otras partes del cuerpo: acaban apareciendo en casi la mitad de los pacientes con un tipo concreto de cáncer de pulmón, también lo sufren entre el 15% y el 25% de las mujeres con un tumor primario de mama y entre el 5% y el 20% de las personas que sufren melanoma.

Óscar González, de 40 años, lleva desde 2013 batallando con un glioma con mutación en el gen IDH, un tipo de tumor cerebral. Fue una noche, durante su jornada de trabajo en una papelera de Tarragona, cuando el cáncer se manifestó en forma de un extraño desmayo. Ahí empezó un periplo de hospitales, pruebas, diagnósticos y una retahíla de tratamientos y operaciones: una intervención, radioterapia, antiepilépticos, otra cirugía, cuatro quimioterapias, corticoides y, desde 2018, un fármaco dirigido contra una mutación específica que se encuentra en su tumor. “Siempre he tenido y tengo el tumor”, relata González, pero, después de los sucesivos fracasos terapéuticos, el último tratamiento, al que accedió a través de un ensayo clínico, ha resultado “maravilloso”, dice: “Pasas de prepararte para lo peor, a ver que vas a mejor y que el tumor se reduce un 60%”.

Su oncóloga en Vall d’Hebron, María Vieito, explica que ese tratamiento era “la última opción, el último cartucho” y está funcionando: “Lo que queda del tumor es muy residual y vete a saber si es tumor o no, pero no suelen desaparecer [del todo]. Este tipo de fármaco bloquea una vía de crecimiento importante para los tumores cerebrales y teóricamente, si dejas de bloquear la vía y queda alguna célula tumoral, puede volver a recaer”. González seguirá con el tratamiento. Por si acaso.

Tumores heterogéneos

Cada tumor tiene su propia historia. “Hay una heterogeneidad tumoral muy fuerte: cada uno es diferente, tiene mutaciones distintas y cambia para adaptarse al nicho donde se encuentra”, avanza Joan Seoane, profesor investigador ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO). No es lo mismo un tumor cerebral primario que una metástasis; tampoco es igual en niños que en adultos jóvenes o ancianos; nada tiene nada que ver un glioma con mutación en IDH, con el que los pacientes pueden vivir muchos años, con un glioblastoma, que es de los tumores cerebrales más agresivos y tiene una esperanza de vida media de 15 meses.

En lo único que coinciden, eso sí, es en la complejidad del abordaje terapéutico por las “características especiales” del cerebro, apunta María Martínez, presidenta del Grupo Español de Investigación en Neurooncología: “El cerebro está diseñado como algo a proteger, como un santuario, y eso hace difícil acceder a él y que le llegue tratamiento”.

Por su importancia vital, como central de operaciones del cuerpo humano, el cerebro está muy protegido del exterior. “Tiene que estarlo”, insiste Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). De él dependen funciones esenciales para el buen funcionamiento del organismo y si falla él, falla casi todo. Pero la contrapartida de ese aislamiento protector es que, cuando pintan bastos y aparece un tumor en ese órgano, su abordaje terapéutico es una odisea. “La barrera hematoencefálica protege para que no entren tóxicos porque el cerebro tiene una capacidad regenerativa casi nula. Ese es el precio a pagar para que no se dañen las neuronas. Pero desde el punto de vista terapéutico, hay una cuestión no resuelta: quieren meter fármacos y no entran bien”, explica Valiente.

La barrera hematoencefálica la forman las células de los vasos sanguíneos del cerebro, que están muy unidas entre ellas y dificultan el paso de compuestos que están en la sangre, apunta Seoane: “Puedes tener un fármaco que, a lo mejor, funciona en el tumor en el pulmón o en el melanoma, pero no funciona tan bien en la metástasis del cerebro porque el fármaco no llega allí”.

Uno de los focos de la investigación científica está, precisamente, en buscar un vehículo que atraviese esa barrera, pero no hay una bala de plata. Seoane y su equipo han encontrado un compuesto prometedor en este campo para melanoma metastásico cerebral con unas mutaciones específicas: en un estudio preclínico publicado en la revista Cancer Research, ha constatado que C1a, un inhibidor del gen BRAF, puede cruzar este muro vascular y penetrar en el cerebro. También se está probando con ultrasonidos, apunta Valiente, para hacer entrar los medicamentos.

Difícil acceso quirúrgico

A las dificultades para hacer llegar terapias contra el tumor se suma también que el cerebro es una zona de difícil acceso quirúrgico, asume Martínez, que es también oncóloga en el Hospital del Mar de Barcelona: “No podemos hacer un abordaje quirúrgico como nos gustaría. La localización es difícil e incluso cuando encontramos tumores pequeños por casualidad, ya han infiltrado en el parénquima [el tejido funcional del cerebro], lo que hace muy difícil la resección completa: en otras partes del cuerpo, el tumor suele ser una bola redonda y cuando operas, dejas los márgenes limpios; pero en el cerebro, estas células malignas se meten dentro del tejido cerebral, tienen como ramificaciones que crecen por las vías del cerebro”.

Las células cancerígenas de tumores cerebrales primarios, explica Valiente, tienen además una “grandísima plasticidad, tienen más capacidad para desarrollar resistencias” y los tumores son muy heterogéneos, lo que va ligado a la dificultad de abordaje de la masa cancerosa. Todo juega en contra.

Tampoco ayuda la falta de herramientas de diagnóstico precoz. Los tumores primarios de cerebro no suelen dar metástasis fuera de esa zona, pero se detectan cuando los síntomas clínicos son evidentes. “Muchos son indolentes y como el cerebro no duele, va creciendo hasta que te da una afectación”, apunta Seoane. Una crisis epiléptica, pérdidas de fuerza o alteraciones de carácter, pueden ser la señal de alerta, pero cuando salen a la luz, el tumor ya suele estar avanzado.

La biopsia líquida de líquido cefalorraquídeo permite detectar células tumorales del cerebro a través de una muestra de esta sustancia, que se extrae a través de una punción lumbar. Permite diagnosticar y analizar molecularmente ese tumor, incluso. Pero la técnica es más compleja que un análisis de sangre y no se puede usar para cribados poblacionales, sostiene Valiente: “Es una extracción quirúrgica. No se puede plantear un screening poblacional con ella”.

El arsenal terapéutico es, en cualquier caso, muy limitado. “El tratamiento estándar es, primero, intentar hacer la resección quirúrgica posible y luego, radioterapia y quimioterapia con temozolamida, que lo hacemos desde hace 15 años. Sabemos mucho de la biología de las dianas terapéuticas, vemos evidencias en fase I y II, pero llegamos a la fase III y fracasamos. La clave será la combinación de terapias dirigidas e inmunoterapia”, augura Martínez.

Investigación científica

Pero la inmunoterapia, que ha revolucionado la oncología, no acaba de cuajar en las neoplasias cerebrales, sobre todo en los tumores primarios, porque están “encerrados dentro del cerebro”, dice Valiente, y apenas hay presencia de células inmunitarias en su ambiente. “En las metástasis, hay más infiltración de las células inmunitarias y son más candidatas a inmunoterapia: se ha visto que ha funcionado cuando estas metástasis están empezando a crecer, cuando no son clínicamente relevantes. Pero cuando dan síntomas, la inmunoterapia ya no funciona tan bien. Creemos que hay células que están protegiendo al tumor cuando crece”, apunta. Su grupo del CNIO investiga cómo bloquear esa inmunosupresión local.

La medicina de precisión, con tratamientos dirigidos a cada paciente, se impone en la oncología, pero en tumores cerebrales queda mucho por hacer, admite Valiente: “El glioblastoma es el más frecuente y el más letal. Es una caja negra en oncología. Llevamos 15 años con el mismo tratamiento y no se ha avanzado mucho”. Y en metástasis cerebrales, si bien ha habido algo más de avance terapéutico —un 15% responden a fármacos dirigidos—, también mantiene un mal pronóstico. “Las metástasis siguen siendo una lacra y no sabemos tratar bien a estos pacientes”, lamenta el investigador del CNIO.

Dadas las circunstancias de salida, cada pequeño avance científico es un gran éxito. Seoane y su equipo acaban de publicar en la revista Molecular Cancer Therapeutics resultados prometedores en fases preclínicas con un fármaco inmunoterápico contra los glioblastomas que tienen una mutación específica en el gen EGFR (presente en el 25% de este tipo de tumores cerebrales): en muestras in vivo e in vitro de tumores de pacientes, los investigadores han demostrado que un anticuerpo bioespecífico, que ayudan a reclutar células del sistema inmune para que ataquen a las tumorales, logra una regresión del glioblastoma. La terapia todavía está en fases muy iniciales, pero los científicos ya está reclutando pacientes para iniciar un ensayo clínico en fase I.

Martínez celebra también que se están investigando radiofármacos, que son como vehículos que llevan la molécula radiactiva y liberan la sustancia en el cerebro. También hay en fase de estudio terapias dirigidas contra mutaciones concretas y combinaciones de quimio y radioterapia con otros medicamentos. Incluso hay un estudio que combina canabinoides, apunta: “La clave es conocer más la resistencia intrínseca y adquirida del tumor”, resuelve la oncóloga del Hospital del Mar. Valiente, por su parte, reclama “más recursos en investigación”, pero admite más interés que antes en este campo: “Parece que en metástasis cerebral van apareciendo cosas poco a poco. Históricamente, por ejemplo, los pacientes con metástasis cerebral eran considerados un estadio final y se excluían de los ensayos, por lo que hay muchos fármacos que no sabemos si funcionan y no se ha probado”.

Los expertos consultados son optimistas. “Estamos empezando a arañar la periferia de los tumores cerebrales. Están empezando a entrar las terapias dirigidas en áreas de los tumores cerebrales que son más minoritarias, como pueden ser los tumores cerebrales pediátricos”, celebra Vieito. Seoane apuesta por explorar el papel del sistema inmune, profundizar en “el conocimiento del enemigo en detalle” —su metabolismo, sus resistencias y la interacción con su ambiente y el sistema inmune, por ejemplo— y seguir buscando fármacos específicos: “No vamos a tratar todos los tumores [a la vez], pero pequeñas poblaciones sí que podremos”.

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