Cáncer de páncreas, el agresivo tumor con el que la ciencia sigue tropezando

Lo llaman el “asesino silencioso”: sabe esconderse bien, sortea la artillería para neutralizarlo y cuando da la cara, suele ser demasiado tarde. El cáncer de páncreas es el tumor más letal: la esperanza de vida en el momento del diagnóstico no llega a los cinco meses y apenas el 7% de los pacientes sobreviven a los cinco años. En los últimos 40 años, los avances científicos han sido irregulares, con más tropiezos que fortuna, y apenas se ha logrado mejorar el pronóstico y la supervivencia. Es la piedra en el zapato de los investigadores, admite Núria Malats, jefa del Grupo de Epidemiología Genética y Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que lleva 15 años buscando factores de riesgo: “El cáncer de páncreas mata a los pacientes y también la carrera investigadora de los científicos, aunque este escenario está cambiando”, apunta. Sin mecanismos de detección precoz y con la mayoría de diagnósticos en estadios avanzados de la enfermedad, la quimioterapia sigue siendo la gran arma de combate de un tumor que aún se resiste a los envites de la prometedora inmunoterapia y otros tratamientos dirigidos.

María Belén Villalonga, de 56 años, sabe de buena tinta que la ciencia no descansa. En una revisión médica rutinaria en octubre de 2019 le detectaron un tumor de páncreas y ya entró en un ensayo clínico con quimioterapia para reducir la neoplasia; tras medio año de tratamiento, el tumor se redujo y pudo operarse: le extirparon tres cuartas partes del páncreas. Pero tres meses después de la intervención, apareció una metástasis en el hígado. Y vuelta a empezar: “Hice dos ensayos de inmunoterapia que duraron dos meses cada uno, pero en mi caso no funcionó. Pasamos a la quimioterapia, que tampoco funcionó y ahora hemos pasado a otra quimio que coincide con la primera y se ha producido reacción positiva de paralizar esta metástasis”, explica la mujer, que reside en Ibiza, pero está siendo tratada en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. Antigua directiva de banca, ahora lleva una vida “tranquila” y solo aspira a “cronificar el tumor”. Confía “en ellos”, los médicos, dice mirando a su oncóloga, Teresa Macarulla.

Si la pugna entre la ciencia y el cáncer de páncreas fuese una partida de naipes, el tumor tendría las mejores cartas de la baraja en la primera mano: para empezar, porque el órgano está ubicado en una zona del abdomen que cuesta ver y es poco accesible. Tampoco hay métodos de cribado para detectar precozmente la neoplasia y no ayuda la propia naturaleza del tumor, que tiene tendencia a diseminarse con rapidez por otros órganos.

Atrincheradas en las profundidades del abdomen, las células tumorales del páncreas crecen protegidas por el estroma, una masa fibrosa que rodea al tumor, se comunica con él y funciona como barrera física contra los fármacos y el propio sistema inmune. Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), explica que cuando las células inflamatorias del cuerpo detectan las tumorales y van a eliminarlas “al llegar al estroma, no pueden pasar”. Y no solo eso: “Las células tumorales liberan células inmunosupresoras, que crean como un silencio inmunitario y el tumor queda totalmente protegido y no pueden atacarlo”, añade la oncóloga.

La sintomatología, por otro lado, suele ser inespecífica (amarilleamiento de la piel, pérdida de peso o apetito, problemas gastrointestinales, dolor de espalda...), no hay señales de alerta y cuando se detecta, el cáncer acostumbra a estar avanzado. Según la Unión Europea de Gastroenterología (UEG), en el momento del diagnóstico, el 80% de los pacientes tienen tumores en estadios incurables (localmente avanzados o con metástasis) y en el 20% restante solo la cirugía puede ser potencialmente curativa, aunque 8 de cada 10 tienen recaídas. Es una enfermedad “sistémica y diseminada desde el origen”, explica Javier Gallego, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM): “Este tumor tiene un comportamiento particular: diagnosticamos pacientes con enfermedad operable, pero ya ha afectado a órganos de forma silente, está oculto y se vuelve a reproducir”.

A pesar de tener todas las cartas en contra, la comunidad científica no ceja en su empeño. Pero los éxitos —que los ha habido—, son, por ahora, muy modestos. Por ejemplo, el equipo de Macarulla lideró un estudio que abrió en 2019 la puerta a la medicina personalizada en el cáncer de páncreas: en un subgrupo específico de pacientes con cáncer metastásico y una mutación genética determinada, un fármaco (el olaparib) dirigido contra las células tumorales mejoraba la supervivencia tras el tratamiento con quimioterapia. Fue el primer paso, aunque solo un 7% de los pacientes con cáncer de páncreas podrían beneficiarse de esta terapia. “Desde 2019 no hemos tenido más estudios positivos que nos cambien el estándar de tratamiento. De ahí la importancia de seguir investigando”, apunta Macarulla.

Un estudio sobre las predicciones del cáncer para 2021 alertaba de que, si bien la mortalidad global por cáncer está cayendo, en tumores de páncreas urge un “enfoque específico” porque la tasa en este caso está estancada. De hecho, si bien su incidencia no es muy alta (del 2,7% en España, frente al 12% de mama), es el tercero más mortal, según la SEOM. Un informe de la UEG apunta que la tasa de fallecidos por cáncer de páncreas entre 1990 y 2016 subió un 5%, mientras que los decesos por tumores de mama, pulmón o colon bajaron un 25%, un 20% y un 14% respectivamente.

La inmunoterapia, que estimula al propio sistema inmune para que reconozca y ataque las células tumorales, ha sido la revolución de la última década contra el cáncer, pero en el de páncreas no acaba de cuajar, admite la oncóloga del VHIO. Por el estroma y el ambiente tumoral que repele al sistema inmune: “Por mucho que tú estimules las células del sistema inmune para que ataquen el tumor, si no pueden llegar y hay un ambiente que las rechaza, no puedes hacer nada. Primero hay que romper este ambiente”. Por ahora, solo los pacientes con determinadas particularidades en su genoma son susceptibles de beneficiarse de la inmunoterapia, aunque el equipo de Macarulla ha participado en un estudio que, de forma preliminar y a falta de constatar los resultados en ensayos más amplios, ha encontrado resultados positivos en la combinación de dos inmunoterapias y un tipo determinado de quimioterapia en otros grupos de enfermos.

Investigación compleja

No es fácil investigar el cáncer de páncreas. Hay muchos factores que juegan en contra, asume Carmen Guerra, investigadora de cáncer de páncreas del Grupo de Oncología Experimental en el equipo de Mariano Barbacid, en el CNIO: “Debido a la baja incidencia, no se ha estudiado tanto como otros tumores. Además, es un órgano con el que es muy difícil de trabajar porque se degrada rápidamente. Faltan también grupos que trabajen en esta patología y la financiación, por supuesto, es otro problema: los estudios son muy costosos”, enumera. Su equipo logró hace un par de años acabar con los tumores en la mitad de sus ratones sin grandes efectos secundarios al eliminar dos genes (EGFR y Raf1), pero apunta que el problema “es que no existen inhibidores específicos contra Raf1 para poder ensayar esta estrategia en pacientes” y también están “tratando de entender por qué en el otro 50% de los ratones progresa en ausencia de estos genes”.

Los investigadores continúan trabajando en varios frentes. Empezando por la detección precoz. Los expertos quieren afinar los factores de riesgo —aparte de los comunes a otros tumores, como el tabaquismo, la obesidad o la diabetes— para buscar poblaciones especialmente vulnerables. El equipo de Malats, por ejemplo, está centrado en definir las poblaciones de riesgo y diseña un algoritmo de marcadores epidemiológicos: “En tres años esperamos tener este primer perfil y que la población general puede usar una app para medir su nivel de riesgo”. La investigadora ha identificado también una firma de 27 microorganismos en el microbioma que puede ayudar a la detección precoz del cáncer de páncreas.

No hay sistemas de cribado, pero se van dando pasos. El equipo de Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer del Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar, acaba de descubrir una proteína (AXL) que se expresa a niveles altos en cáncer de páncreas y puede servir de biomarcador. Sería, explica Navarro, una primera alerta, porque esta proteína se libera en la sangre y se puede detectar con un análisis.

También el estroma sigue siendo una línea de investigación. María Abad, del VHIO, estudia su comunicación a través de las proteínas con las células tumorales: “Estamos intentando identificar si hay proteínas clave que usan los tumores para comunicarse con el estroma y metastizarse”.

Los investigadores no desisten tampoco de introducir la medicina personalizada, tanto para estratificar subgrupos de pacientes como para encontrar fármacos dirigidos, apunta Andrés Muñoz, oncólogo de la Unidad de Tumores Digestivos del Gregorio Marañón de Madrid. “Los perfiles moleculares son la clave porque hay mucha diversidad”, apunta el experto, que participa en varios ensayos con inmunoterapias, inhibidores de proteínas y combinaciones de quimioterapias con otros fármacos. Guerra, por su parte, explica que se está viviendo “un momento emocionante en el desarrollo de inhibidores contra mutaciones específicas del oncogen KRAS, que es el iniciador del 90% de estos tumores”. Todavía no se ha logrado inhibirlo, pero Macarulla confirma que se han dado los primeros pasos.

Más recursos

Los científicos reclaman más recursos para seguir investigando. Un informe de la UEG alertaba en 2018 que, pese a ser el tercer tumor más asesino de Europa, el cáncer de páncreas solo recibe el 2% de los fondos dedicados a investigación oncológica.

Y también piden menos trabas burocráticas. Por ejemplo, con el olaparib del ensayo de Macarulla: la Agencia Europea del Medicamento le ha dado luz verde, pero en España no se ha aprobado su uso. “Mientras no haya aprobación del ministerio, podemos pedir usos especiales, con más trámites administrativos y más dificultades en unos hospitales que en otros. En el cáncer de páncreas no nos podemos permitir no tener estos fármacos aprobados: me da igual que el beneficio sea solo en un 4% de la población porque no tenemos tantas alternativas y los pacientes necesitan armas; si no les das un arma para luchar, siempre va a ganar el tumor”, protesta Macarulla.

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