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En busca de la vacuna contra el coronavirus

En busca de la vacuna contra el coronavirus

Esta es la historia de los investigadores españoles que trabajan contra reloj para encontrar una solución a la terrible crisis sanitaria que ha provocado la expansión de la covid-19. En pequeños laboratorios, casi siempre olvidados hasta que suena la alarma, decenas de hombres y mujeres buscan la gran defensa frente al virus. Algunos están cada vez más cerca de encontrarla.

El virólogo Luis Enjuanes lleva 35 años estudiando a los coronavirus. Trabaja con patógenos como el que causa el síndrome respiratorio agudo grave (SARS CoV-1 en inglés) o el MERS-CoV, el más letal, que mata a una de cada tres personas. A finales de marzo, contaba al otro lado del teléfono que había dado positivo por el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que tiene en vilo al mundo. “Llevamos 17 años trabajando en laboratorios de alta seguridad biológica y nunca nos hemos infectado”. El contagio tendría que haber venido de fuera de su laboratorio en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, pero no se ha confirmado. Su equipo ha reconstruido allí con técnicas de ingeniería genética versiones del coronavirus no infecciosas. Y ahora suponen una de las más potentes esperanzas para conseguir una vacuna española de alta eficacia contra este virus.

Cuando le llegó la noticia de una misteriosa neumonía en China a finales del año pasado, Enjuanes dirigía una tesis doctoral sobre el MERS-CoV, el virus que saltó a los humanos desde los dromedarios hace años, aunque resultó que se contagiaba mal entre personas. Su laboratorio había desarrollado una vacuna que, evaluada en ratones humanizados, confería un 100% de protección frente al asesino, pero a nadie le interesaba una vacuna para las personas. “Las compañías no tenían entonces un interés excesivo en ello y no llegamos a un desarrollo para probarlo, es un poco frustrante”, se lamenta ahora. Pese a ello, la investigación y la tecnología obtenida en tiempos de indolencia política y la habitual escasez de fondos para la ciencia española se han convertido ahora en oro puro debido a una pandemia que ha confinado a media humanidad en sus casas. Enjuanes confiesa que nunca había visto a los políticos reaccionar tan rápido a la hora de soltar dinero para acelerar las investigaciones. Es un viejo cuento; los poderes acuden a la ciencia en tiempos de crisis, pero se olvidarán cuando el orden se restablezca.

En cambio, los científicos chinos sí se apresuraron el pasado enero a hacer pública la secuencia genética del nuevo virus CoV-2 de Wuhan. Enjuanes comparó este retrato genético con el del virus del SARS, que apareció en 2002 causando una gran alarma. “Al principio pensé que este nuevo coronavirus seguiría su mismo camino”.

Y como puede ocurrirle hasta al más experto, la biología del nuevo virus jugó una mala pasada.

En busca de la vacuna contra el coronavirus

Aunque tarde unos meses más, la respuesta inmune que inducirá nuestra vacuna puede ser más alta que la de otras  vacunas"

El virólogo Luis Enjuanes./

El SARS CoV-1 causaba una neumonía que mataba a 1 de cada 10 personas infectadas. “Vino en el mes de noviembre de 2002, pero no se dieron cuenta. En enero saltaron las alertas en Hong Kong. Y en abril se detectó el último caso”. El virus tuvo un recorrido total de siete meses, tras campañas masivas de test, cancelación de vuelos hacia Asia, control de pasajeros en aeropuertos y cuarentenas localizadas. En junio de 2003 quedó oficialmente aislado y neutralizado. Desgraciadamente, el coronavirus de Wuhan no ha seguido este camino.

“Pronto me di cuenta de que este virus tenía unas características especiales, una personalidad propia”, prosigue Enjuanes. “Y la peor de todas era que no se delataba. Permanecía oculto durante mucho tiempo. Eso trastocó todas las investigaciones. Cuando trataron de encontrar su origen, el virus ya estaba muy diseminado”.

Los virus siguen la máxima de sobrevivir, infectar a cuantos más mejor. Hay una regla evolutiva conocida entre los virólogos: cuando un virus se disemina produce variantes, pero se seleccionan aquellas que son las más atenuadas y suele perder virulencia. “Si un virus es muy mortal, enseguida vas al hospital, te ponen en cuarentena o te entierran, pero ese virus ya no circula más”.

Las formas atenuadas suelen ganar la batalla a las agresivas. Pero el coronavirus de Wuhan regateó a los expertos. Una persona sin síntomas pero infectada tenía una carga viral similar a otra enferma: alguien asintomático y saludable contagia el virus con la misma facilidad que otro que tose. Enjuanes no recuerda haber visto algo así en los coronavirus mortales para el hombre.

En el filme Contagio (2011), de Steven Soderbergh, un virus chino provoca una gripe con una mortalidad de un 30%. Pero una investigadora da con la vacuna al inyectársela ella misma y comprobar que es efectiva. La película es bastante realista en cuanto a las reacciones sociales, pero la ciencia no obtiene vacunas así. La pregunta en boca de todos ahora es: ¿cuándo? “Una vacuna lleva cuatro meses en desarrollarse, pero hay que evaluar primero su seguridad para que no produzca efectos secundarios perjudiciales”, responde Enjuanes. “Por mucho que se acorten los controles, llevará seis o quizá ocho meses adicionales el confirmarlo, no basta una semana o dos”. La versión del coronavirus reconstruido en su laboratorio del CNB lleva el antígeno que invoca la inmunidad frente al virus. Pero hay que evaluarla primero en animales de laboratorio, en este caso ratones humanizados (con genes humanos).

Esa tecnología permitió al equipo de Enjuanes e Isabel Sola (también viróloga) convertirse en el primero del mundo en elaborar una versión sintética de un coronavirus. Los ratones de su laboratorio están ahora protegidos contra los dos coronavirus mortales, el que causó el SARS y el MERS-CoV. “Hay que tener el potencial para llevarla a ensayos fuera del ratón, en animales superiores, como macacos”, dice Enjuanes. “Pero en España no hay laboratorios con macacos. Para eso hay que colaborar con equipos extranjeros”. Isabel Sola, codirectora de su laboratorio, estima que en el mejor de los casos se tardarían entre 12 y 18 meses en tener la vacuna lista.

Laboratorio del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología.
Laboratorio del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología.

La batalla al virus de Wuhan puede ganarse en un plazo más corto si disponemos de tratamientos antivirales que frenen la progresión del virus en los enfermos. Y si ahora hay esperanzas, se lo debemos exclusivamente a la anticipación de los científicos. En el pasado apostaron por dedicar los escasos recursos de que disponían y lo mejor de su inteligencia a luchar contra patógenos que a nadie importaban, en medio del desinterés político, sin importar el color. Gracias a este trabajo previsor de hormiga, el arsenal español tiene un arma en primera línea: la Aplidina, originariamente desarrollada por PharmaMar para un tipo de leucemia. “La probamos en cultivos celulares con coronavirus y vimos que la reducción de la replicación del virus era dramática, incluso en dosis muy pequeñas”, dice Enjuanes.

Isabel Sola explica que el coronavirus neutralizado con éxito no es el de Wuhan que ahora está circulando en la calle (no existía por entonces), sino un primo hermano que contagia a humanos. Usa la misma proteína (entre el 96% y el 98% de parecido) que necesita el virus de Wuhan para criar descendencia dentro de las células. La Aplidina se engancha a esta proteína como un palo que atasca la rueda de la reproducción vírica y lo hace descarrilar. “Lo que esperamos es que se vea un efecto similar con el nuevo coronavirus, y eso es lo que queremos verificar”, dice Sola.

En busca de la vacuna contra el coronavirus

La actual colaboración entre grupos de trabajo para obtener una vacuna está siendo un buen ejemplo para avanzar eficientemente"

Isabel Sola, en la sede del CSIC de la Universidad Autónoma de Madrid./ ALFREDO CÁLIZ

La Aplidina ya es un fármaco seguro y aprobado. Se puede fabricar en grandes cantidades. Si neutraliza al nuevo coronavirus, los ensayos clínicos con pacientes podrían acelerarse. No sería impensable disponer de una terapia a finales de este año, opina esta investigadora.

La tercera vía consiste en los sueros de las personas que se han curado. A muchos pacientes recuperados se les extrajo sangre, y los sueros, aunque no abundantes, contienen anticuerpos que neutralizan al virus en los infectados. Enjuanes recuerda la crisis del ébola, con el médico misionero que fue traído a Madrid y que falleció, y el contagio de la auxiliar Teresa Romero. “Teresa iba evolucionando muy mal. Una noche pensamos que se iba a morir. Se le administró el suero de una monja que ayudaba al padre misionero, y que tras la infección se había recuperado, junto con un antiviral. Y al día siguiente Teresa empezó a sobrevivir”. El ébola es muchísimo más letal que el nuevo coronavirus.

La cuarta vía confía en la ingeniería genética para el diseño de anticuerpos monoclonales… gracias al instinto científico. Enjuanes y Sola demostraron en el pasado la efectividad de unos anticuerpos específicos elaborados por un laboratorio holandés que impedían la muerte de ratones infectados con un coronavirus parecido al de Wuhan, incluso 24 horas después del contagio. Los anticuerpos entorpecían una parte de la geografía de la espícula que forma la corona del virus, imprescindible para que pueda entrar e infectar células humanas, y que es común a la del virus de Wuhan. Eso ha dado pie a un proyecto europeo donde los investigadores españoles esperan repetir el éxito neutralizante al infectar a los animales con el nuevo CoV-2. “Es como una inmunoterapia”, añade Sola. “El proyecto incluye el ensayo en personas sanas para comprobar la seguridad de estos anticuerpos”, fáciles de fabricar en grandes fermentados industriales.

Pero la investigación clínica necesita dinero y tiempo. Y aunque ahora la urgencia trae mágicamente los fondos que en el pasado no existían, los científicos necesitan producir primero los animales necesarios en número suficiente —algo que podría ocurrir este verano— un par de meses más para los experimentos y la implicación de las firmas farmacéuticas para producir el anticuerpo a gran escala. “Es un proyecto pensado para dos años”.

Mariano Esteban es un veterano virólogo del CNB que tiene muy presente en su quehacer diario las pandemias que históricamente han asolado a la humanidad. No en vano pertenece a la comisión de la OMS que se reúne todos los años para decidir lo que se hará con las muestras del virus de la viruela, confinadas en dos laboratorios de alta seguridad, en Estados Unidos y en Rusia. La viruela es el mayor asesino de todos. Pero hace dos siglos un médico español, Xavier Balmis, emprendió una campaña mundial de vacunación para su erradicación, usando el fluido de las pústulas de las manos de las vaqueras que ordeñaban vacas infectadas con la forma vacuna de la enfermedad.

En busca de la vacuna contra el coronavirus

Estamos en la fase final de la producción de la vacuna”

El investigador Mariano Esteban, en la sede del CSIC de la  Autónoma de Madrid.

Por entonces se desconocía que el fluido contenía en realidad el virus de la viruela vacuna, que confería inmunidad al hombre, Vaccinia virus —un poxvirus—. Esteban y su equipo han seguido la estela de Balmis con una tecnología propia y lo han usado como un poderoso agente para vacunar: lo disfrazan con las proteínas de otro virus muy agresivo, cultivan las variantes y seleccionan la que tenga más poder. De esta forma han fabricado vacunas contra agentes tan temibles como el ébola, o virus como el zika o el chikungunya, sin olvidar el VIH. En muchos casos, esta técnica ha logrado inmunizar a animales de laboratorio con niveles de protección de hasta el 80% y el 100%. Cuando surgió el coronavirus en Wuhan y se hizo pública su secuencia genética, el equipo de Esteban tenía ya la tecnología preparada. Se pusieron manos a la obra para crear el diseño de un híbrido entre una variante muy atenuada del virus Vaccinia y el coronavirus, robándole a este último la espícula que le sirve como gancho para entrar en las células humanas para infectarlas.

“Estamos siempre al pie del cañón para contrarrestar cualquier proceso infeccioso”, recuerda Esteban. “Así que cuando se publicó la secuencia fuimos a las bases de datos, buscando la proteína del virus más relevante que provocase una respuesta inmune. Contactamos con una empresa alemana que fabricaba secuencias sintéticas y le enviamos nuestro vector de inserción con el diseño de la secuencia del coronavirus. Queríamos insertar los genes del coronavirus en nuestro virus atenuado y recibimos finalmente la secuencia en tres semanas”. El diseño ya está listo. Ahora quedan los cultivos de virus y seleccionar las variantes más prometedoras, como hace un buen agricultor. “Estamos en la fase final de la producción de la vacuna”, asegura Esteban. Luego habrá que probarlo en animales y después en humanos. Habrá que generar “varios miles de viales para testar en personas sanas y comprobar que se produzcan anticuerpos neutralizantes”.

Micrografía del virus SARS-CoV-2.
Micrografía del virus SARS-CoV-2.

La segunda etapa ampliará el ensayo a un mayor número de personas sanas expuestas al contagio por el virus, “sobre todo sanitarios y familiares de personas infectadas”, para demostrar que es segura, eficaz y que produce inmunidad. La última fase, si los datos son positivos, es la más deseada: fabricar la vacuna en grandes cantidades “para inmunizar a miles de personas”. Pero llevará bastantes meses, asegura este veterano virólogo.

Esteban ha imaginado escenarios críticos con la viruela en mente, pero admite que el nuevo coronavirus, muchísimo menos letal, resultó ir por delante de la ciencia desde que apareció. “Nos sorprendió a todos”. Recuerda las imágenes de los chinos fabricando hospitales de campaña en apenas dos semanas. “Aislaron una ciudad de 11 millones, fue algo impactante. Esas medidas de confinamiento eran muy fuertes por entonces para un número reducido de muertes y casos, pero ellos lo previeron”.

Esteban creyó que al principio el brote se podría contener. Estaban los precedentes del virus del SARS y del MERS, con porcentajes de mortalidad mucho mayores. Una situación en España como la que ahora vivimos era poco menos que impensable. “Se podía pensar en aislamientos de grupos o de zonas, como sucedió en Canarias al principio, pero no esto. Nos ha sorprendido a todos los virólogos y tenemos que aprender más de la biología del virus: cómo se multiplica, su tasa de mutación, cómo interacciona con nuestras defensas y por qué se contagia con tanta facilidad. Necesitamos responder a esas cuestiones con rapidez”. Este investigador afirma que las reuniones multitudinarias, los partidos de fútbol, las manifestaciones del ocho de marzo o la Mascletá en Valencia “pudieron actuar como nuevos focos de contagio”.

El virus ha ganado este primer asalto, pero ahora llega el contraataque de la ciencia internacional. La carrera para lograr una vacuna se ha acelerado de forma vertiginosa y detrás de un flujo de centenares de millones de dólares asoman varios candidatos. Los que están en primera línea se están probando en personas para ver si son seguros. CanSino Biologics y el Instituto de Biotecnología de Pekín ensayan un prototipo en 108 candidatos basado en un vector vírico no infeccioso, en una primera fase para comprobar la seguridad de la vacuna. La Universidad de Oxford prueba otra vacuna parecida en 510 personas sanas para comprobar seguridad y también eficacia, solo que el vector no infeccioso deriva de chimpancés. Los estadounidenses han comenzado ensayos clínicos en 45 voluntarios sanos con una vacuna que se basa en los segmentos de ARN del coronavirus que codifican para la espícula que usa al engancharse a las células. Hay otros candidatos que dan buen resultado en animales de laboratorio. Pero la mayoría coincide en que habrá que esperar al menos un año o más hasta que la vacuna llegue a los humanos.

Sin embargo, ya asoman las buenas noticias. El fármaco Remdesivir de la farmacéutica Gilead se está mostrando efectivo en los datos preliminares de un estudio con más de 500 pacientes en China. Y la hidroxicloroquina se está mostrando efectiva en algunos enfermos.

José Antonio López Guerrero (JAL para propios y extraños), virólogo y director del laboratorio de neurovirología de la Universidad Autónoma de Madrid, tiene un equipo pequeño, con muchos menos recursos que otros grandes centros de investigación. “Sinceramente no pensé que lo que estaba ocurriendo en China se pudiera trasladar aquí. Ni siquiera con los primeros focos en Italia. A la mayoría de los virólogos nos ha sorprendido la rapidez con la que el virus se ha diseminado. Había estado viajando de forma asintomática mucho antes”.

En busca de la vacuna contra el coronavirus

A la mayoría de los virólogos nos ha sorprendido la rapidez con la que el virus se ha diseminado. Había estado viajando de forma asintomática mucho antes"

El virólogo José Antonio López, retratado en su domicilio durante la cuarentena./ ALFREDO CÁLIZ

JAL y su equipo han comprobado que un antiviral muy efectivo contra el virus del herpes inhibe de forma drástica a un tipo de coronavirus alfa que provoca el catarro, y que es muy parecido al nuevo coronavirus. “Tiene una cubierta de lípidos similar”, explica este investigador, autor del libro Virus, ni vivos ni muertos (Guadalmazán). El fármaco, caracterizado molécula a molécula, inhibe la replicación de este virus en cultivos celulares de laboratorio, desestabilizando la cubierta de grasa. La patente se presentará pronto y se publicarán los resultados.

Desde hace años, las investigaciones se han visto frenadas por falta de dinero, aunque el grupo de JAL ha recibido financiación privada, lo que le ha permitido sobrevivir. Para desarrollar una terapia contra el virus de Wuhan es necesario trabajar en instalaciones de alta seguridad para este tipo de microorganismos. Pero no hay apenas en España. Se necesita cooperación internacional. Para los equipos pequeños de investigación, el primer escollo es el acceso a estos laboratorios de alta seguridad.

Los estudios con animales son la etapa previa necesaria antes de realizar ensayos clínicos con humanos. Pero este caso, una potencial terapia contra el coronavirus que merece la pena comprobar, está ahora en el aire por falta de recursos. “Los grupos pequeños somos como los perros flacos, todo se nos vuelven pulgas”, dice JAL. ¿Hasta qué punto la opinión del científico actual es respetada en los círculos del poder político? “Si me preguntas si a los científicos se nos habría escuchado si hubiéramos dado antes la voz de alarma, la respuesta es que no lo tengo nada claro.” JAL critica la tardía formación del consejo de sabios y asesores para el Centro de Coordinación de Emergencias, constituida hacia la tercera semana del pasado marzo. “¿Quién los estaba asesorando antes?”.

Una investigación de las películas contemporáneas de catástrofes –que constituyó la tesis doctoral de este periodista– demuestra que los científicos cada vez tienen menos peso y protagonismo en la gran pantalla. Pero en la vida real, los investigadores tampoco corren mejor suerte. El pasado 5 de marzo pasado la Sociedad Española de Virología hizo público en su web un comunicado –firmado tres días antes– que decía que “en España el número de infectados ha ascendido a 107 y probablemente seguirá subiendo, dado que para una parte significativa de estos (9 casos) no se conoce el origen, implicando que hay personas infectadas circulando en nuestro país sin que sean conscientes de ello”.

En busca de la vacuna contra el coronavirus

Es vital saber desde el minuto 1 de la infección quién tiene una carga viral muy alta para separar a estos pacientes y tratarlos de forma diferente"

La química Laura Lechuga./ JESSICA LLOP CASTELBOU

Aún queda por determinar el origen del virus. Los murciélagos tienen un coronavirus cuya genética se parece en un 96% al nuevo virus de Wuhan y apuntan al repertorio natural. Pero ese 4% de diferencia, en términos genéticos, es un abismo. Los humanos y los chimpancés comparten el 99% de la secuencia genética, pero no somos desde luego iguales. Y aunque se sabe que los mercados húmedos de China venden murciélagos en jaulas —Enjuanes conoce estos mercados de animales donde hay un continuo intercambio de heces y asegura que el olor es insoportable—, hizo falta algo más: un animal que funcionó como vector o puente. Pero bastó el salto del virus a una sola persona para iniciar la cadena de contagio.

Y ahora, para ganarle la guerra, hay que trazar un mapa geográfico de infecciones. La regla es: pruebas y más pruebas para ver quién está infectado y quién no, aunque no haya desarrollado síntomas, y establecer las cuarentenas y los aislamientos necesarios. “Un mayor número de test implica un mejor y mayor control, porque se podría identificar a todas aquellas personas que estén infectadas (incluso en el día 1 de la infección) y aislarlas para evitar contagios. Hay un gran número de personas portadoras pero asintomáticas, y esto es un gran problema”, responde la profesora Laura Lechuga, del Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2) de Barcelona.

Lechuga, química e investigadora, coordina el desarrollo de dos tipos de biosensores dentro de un proyecto europeo, CONVAT, que puede revolucionar en un año los test. La idea de un biosensor es similar al medidor que usan muchos diabéticos para conocer el nivel de glucosa en sangre. Solo que en este caso lo que se analiza es el fluido de la boca, nariz y faringe del enfermo, ya que el virus no está en la sangre, explica esta investigadora. El biosensor lleva anticuerpos específicos que detectan si el paciente está infectado con el virus. Bastaría media hora para salir de dudas y no haría falta personal especializado para hacer la prueba. “Es como atrapar al virus”, dice esta investigadora. Pero para evitar un falso positivo o negativo se podría hacer un segundo test, igual de rápido: un biosensor que utiliza unas sondas de ADN que identifican las secuencias genéticas del virus y con más rapidez.

En casos raros se ha visto que el virus puede rebrotar en pacientes hasta 14 días después de dar negativo en las pruebas, quizá al refugiarse en tejidos en los que escapa al escrutinio de los test, aunque controlado por las defensas. Pero es un error hablar de reinfección de pacientes ya inmunizados, explica Luis Enjuanes. Precisamente los nuevos biosensores abren una puerta para comprobar el estado de nuestras defensas ante las próximas oleadas del nuevo coronavirus. “Mi previsión, desde hace bastantes semanas, era que este virus posiblemente había venido para quedarse, y aún pienso que sucederá lo mismo que con la gripe, que es estacional”, dice Enjuanes.

“Vamos a terminar venciéndolo, no tengo ninguna duda”, dice Isabel Sola. “Pero no es lo mismo ganar el primer asalto que el décimo. Las medidas de contención tendrán su efecto. Con el verano, más luz y temperaturas más altas impedirán que se transmita con tanta facilidad, y eso jugará a nuestro favor. Y si el virus emerge en el próximo invierno, habrá personas que tengan inmunidad”. En ese asalto dispondremos de más armas para ganarlo.

El enemigo es minúsculo e invisible. “La solución será 100% científica”, concluye Mariano Esteban.

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