Dos millones de euros para conseguir que el cerebro sea inmune al cáncer

El veterinario Manuel Valiente lleva 10 años persiguiendo a una de las mayores asesinas conocidas. Una de cada tres personas que lea estas líneas sufrirá un cáncer a lo largo de su vida, pero más de la mitad se curarán. Lo peor puede llegar si ese tumor primario consigue expandirse a otro órgano, un proceso conocido como metástasis que provoca nueve de cada diez muertes por cáncer, la verdadera asesina de esta enfermedad.

Valiente (Zaragoza, 1980) pasó de intentar curar animales en una clínica veterinaria a especializarse en neurociencia. Su objetivo era entender la compleja migración de células para formar la corteza cerebral, la capa más externa del encéfalo donde reside toda la complejidad de la mente humana. “Cuando nacemos nuestro cerebro aún está en movimiento; muchas células se están desplazando para crear los circuitos neuronales. Nosotros veíamos cómo las células nacen en una parte del cerebro y acaban viajando hasta la corteza, lo que es esencial para que haya una conexión neuronal adecuada”, explica Valiente, quien después se trasladó al Sloan Memorial Cancer Center de Nueva York para trabajar junto a Joan Massagué en el estudio de otra migración: la de las células del cáncer por el torrente sanguíneo en busca de un nuevo órgano en el que asentarse y causar metástasis.

Valiente regresó a España en 2015 para dirigir su propio grupo de investigación en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Tras casi cinco años de duro trabajo acaba de recibir una prestigiosa beca del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) por valor de dos millones de euros para intentar que el cáncer no pueda entrar en el cerebro y causar metástasis, algo que en la actualidad le pasa hasta al 30% de personas con cáncer, especialmente a las que sufren tumores primarios de pulmón, mama y piel.

“La metástasis cerebral se considera una sentencia de muerte”, explica el científico. “Hasta se excluye a estos pacientes de muchos ensayos clínicos porque tienen peor pronóstico y más riesgo de que el tratamiento falle. Debido a esto ni siquiera sabemos si los medicamentos contra el cáncer que han llegado al mercado en los últimos 20 años funcionan contra la metástasis cerebral”, señala el investigador.

Uno de sus resultados más recientes y prometedores se debe al uso de una nueva plataforma para redescubrir fármacos. “Lo que hemos hecho es crear un sistema para testar moléculas ya aprobadas en muestras de pacientes con metástasis en el encéfalo. Hemos encontrado una y hemos visto que funciona muy bien en ratones. Aún tenemos que publicar estos resultados, así que no puedo decirte qué molécula es, pero el mensaje es que la metástasis cerebral puede combatirse con fármacos que ya están ahí. La sentencia de muerte no es tal”, añade.

El cerebro es un órgano muy hostil para el cáncer, explica Valiente.“Necesita muchísima energía con lo que es difícil para las células cancerosas encontrar nutrientes sobrantes. Además tiene muy poca capacidad de regeneración con lo cual está diseñado para evitar el daño al máximo. Esto lo consigue con la barrera hematoencefálica, que es como un muro de sangre que no deja pasar la mayoría de moléculas. Si llega a entrar algo, está diseñado para aislarlo al máximo para que no bloquee funciones vitales”, explica.

“Cuando pensamos en las células del cerebro siempre nos centramos en las neuronas, pero los astrocitos son la célula más abundante en el cerebro y su estudio ha hecho que caiga la visión neurocéntrica que ha dominado hasta ahora"

En este punto Valiente usa una bella metáfora para describir una realidad horrible. Solo una de cada 99 células tumorales es capaz de saltar todas las barreras del cerebro y asentarse a pesar del ambiente hostil. “La única forma de conseguirlo es modificar el microambiente. Es igual que una persona que intenta vivir en el Ártico. Si se abriga podrá aguantar un poco, pero al final acabará congelándose. La única forma de sobrevivir más tiempo es cambiar el ambiente, usar el hielo y la nieve para construir un iglú”, explica.

Hace un tiempo el equipo de Valiente en el CNIO descubrió una forma de desbaratar el proceso molecular que permite que las células tumorales se asienten en el cerebro. En ese proceso está involucrada la proteína STAT3, cuya producción es clave para desactivar parte de los astrocitos, células cerebrales encargadas de proteger el órgano en caso de invasión. “Cuando pensamos en las células del cerebro siempre nos centramos en las neuronas, pero los astrocitos son la célula más abundante en el cerebro y su estudio ha hecho que caiga la visión neurocéntrica que ha dominado hasta ahora, porque se ha visto que son los astrocitos y no las neuronas los que pueden tener un papel clave en muchas patologías cerebrales”, resalta el investigador.

En 2018 su equipo descubrió que la silibinina, un compuesto sintético extraído del cardo, frena el avance de la metástasis desactivando la actividad de la proteína STAT3 e impidiendo que los astrocitos sean secuestrados por el tumor. Los investigadores demostraron en un pequeño estudio con 18 pacientes con metástasis cerebral que este compuesto cuadruplica su tiempo de supervivencia. En tres casos las metástasis cerebrales se redujeron hasta ser indetectables. “Ahora nuestro objetivo es empezar un ensayo clínico de verdad. Estamos cerrando un acuerdo para conseguir financiación y esperamos empezar en 2020”, explica Valiente. En el proyecto colaboran varios hospitales españoles y otros de varios países europeos.

Uno de los objetivos del proyecto de Valiente financiado por el ERC es intentar intervenir justo en el momento en el que la célula del cáncer llega al cerebro y se fija en el interior de un vaso sanguíneo. “Si somos capaces de evitar que la célula cancerosa se pegue al endotelio [la cara interna de los vasos] evitamos la metástasis. Ahora lo que queremos es desarrollar una terapia similar para las células endoteliales para incluso prevenir la metástasis. Hacer que el cerebro sea inmune a la metástasis. El esquimal ya no se va a poder construir la casa”, resume.