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El mayor estudio genético de la metástasis desvela nuevos tratamientos contra el cáncer

El análisis genómico de más de 2.500 pacientes oncológicos descubre marcadores genéticos que pueden aportar mejoras terapéuticas

Un paciente de cáncer recibe radioterapia en un hospital de Saboya (Francia).
Un paciente de cáncer recibe radioterapia en un hospital de Saboya (Francia).

Gracias al avance de la medicina, el cáncer ya no es sinónimo de muerte. Más del 50% de todos los tumores que se diagnostican cada año es curable y es probable que el porcentaje aumente en los próximos años. Las cosas son más difíciles cuando un tumor se ha expandido a otros órganos, lo que los médicos conocen como metástasis, que es responsable de nueve de cada 10 muertes por cáncer. En muchos casos, las metástasis son resistentes a los tratamientos y aún no se entienden bien los mecanismos moleculares que permiten su aparición. Esta es la verdadera frontera de la investigación contra la enfermedad.

Sorprendentemente, hasta ahora no se habían hecho grandes estudios para entender la metástasis desde un punto de vista genético. Los análisis del genoma del cáncer se cuentan por miles, pero la inmensa mayoría solo ha secuenciado leído el ADN del tumor primario, que es como su libro de instrucciones biológicas. Una vez el cáncer se ha extendido, es muy raro que las lesiones metastásicas se extirpen y se secuencie su genoma completo, por lo que el andamiaje genético de la metástasis sigue siendo bastante desconocido.

Hoy se publica el mayor estudio genético realizado hasta la fecha de la metástasis del cáncer en todas sus variantes. En total se han analizado tumores metastásicos de 2.399 pacientes de los que también se ha secuenciado el genoma completo de sus tumores primarios y de células sanas tomadas de su sangre. Los investigadores han analizado más de 70 millones de mutaciones, erratas en la secuencia genética que en algunos casos son esenciales para deshabilitar genes que previenen el cáncer y potenciar otros que benefician su expansión.

Los resultados, publicados hoy en la revista Nature, muestran que la metástasis es menos diversa desde el punto de vista genético que los tumores primarios. A grandes rasgos presenta una gama de mutaciones muy similar a la lesión original, solo que multiplicada en cantidad. El trabajo ilustra la endiablada complejidad de encontrar puntos débiles del cáncer a nivel genético. Por ejemplo, en cada paciente se identifican miles de mutaciones, pero solo unas pocas decenas son causales, es decir, llevan hacia el cáncer. El trabajo ha identificado todas las que existen para cada tumor (67 para el de riñón, 56 para el páncreas, 178 para el pulmón...).

“Las buenas noticias de este estudio son que la mayoría de mutaciones que hacen que una célula sana se convierta en tumoral son prácticamente las mismas en tumores primarios que en la metástasis”

“Las buenas noticias de este estudio son que la mayoría de mutaciones que hacen que una célula sana se convierta en tumoral son prácticamente las mismas en tumores primarios que en la metástasis”, explica Edwin Cuppen, investigador del Hospital Universitario de Utrecht y autor principal del estudio, realizado en Holanda. “Las malas noticias son que aún no sabemos cuáles son los condicionantes adicionales necesarios para que aparezca la metástasis, no vemos un principio general”, añade.

En el 62% de los pacientes analizados se han encontrado biomarcadores genéticos que indican que sus tumores pueden ser vulnerables a tratamientos específicos. De ese gran grupo, el 18% de los pacientes presentaban mutaciones que indican que se les puede tratar con un fármaco ya aprobado para ese tipo de cáncer, mientras que el 13% es susceptible a fármacos oncológicos no aprobados de forma oficial para esos casos, pero a los que sí se puede acceder de forma excepcional siempre que el médico sepa que existen, algo que actualmente no sucede en muchos casos. Más interesante aún, en el 31% de los enfermos el perfil genético de la metástasis mostraba una posible vulnerabilidad hacia fármacos experimentales que están aún en fase de pruebas.

Desde un punto de vista clínico, añade Cuppen, este estudio “muestra que la secuenciación completa de la metástasis puede mostrar una forma de reutilizar fármacos aprobados para otros usos y que es especialmente útil en los casos de tumores poco frecuentes que no son interesantes comercialmente para las empresas farmacéuticas”.

Uno de los problemas de este campo es que cuando los médicos de cualquier parte del mundo secuencian el genoma completo de un paciente oncológico y descubren que un fármaco aprobado para otros usos puede funcionar, los datos sobre la efectividad de ese tratamiento “no se publican de forma sistemática ni se comparten”, denunciaba el equipo de Cuppen en otro estudio publicado hace un par de semanas. El trabajo se llamaba “Protocolo de redescubrimiento de fármacos” y es un estudio piloto con 215 pacientes que no han respondido a los fármacos aprobados para sus tumores, o bien los habían rechazado. El estudio descubrió que para el 34% de ellos existían fármacos fuera de uso oficial que podrían aportar beneficio clínico, como eliminar total o parcialmente sus tumores o estabilizar su enfermedad. 

El trabajo holandés es parte de un proyecto nacional de medicina personalizada en el que participan casi 50 hospitales del país. Por ahora ya se han secuenciado más de 4.000 pacientes, lo que supone el mayor repositorio genético de la metástasis de todo el mundo, según la Fundación Médica Hartwig.

Estos datos están disponibles en abierto para el resto de la comunidad científica, uno de los puntos más positivos del trabajo, según Fátima Al-Shahrour, jefa de la unidad de Bioinformática Traslacional del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). “En muy pocos casos se puede tener muestra de metástasis porque no se suele biopsiar y por eso esta cohorte de pacientes tiene valor”, explica. Al-Shahrour está empleando este tipo de secuenciación junto a su colega Mercedes Robledo para desentrañar las causas de tumores poco comunes pero muy agresivos.

Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, en Barcelona, opina que “toda la información generada por este trabajo es importante, porque podría ser útil para desarrollar nuevas terapias contra genes específicos mutados”. En esta línea, Álvaro Rodríguez-Lescure, vicepresidente de la Sociedad Española de Oncología Médica, comenta que este tipo de secuenciación permite "identificar mecanismos genéticos de resistencia a las primeras líneas de tratamiento".

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