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Linfocitos sanos y cancerosos se parecen más de lo que se creía

Los glóbulos blancos responsables de la memoria inmunológica y los que provocan leucemia comparten el 80% de las marcas epigenéticas, las ligadas a la longevidad

El epigenoma humano es la síntesis del genoma y el entorno.
El epigenoma humano es la síntesis del genoma y el entorno.

En 2012, un equipo dirigido por Iñaki Martín-Subero identificó los factores epigenéticos (señales bioquímicas que activan o silencian los genes) presentes en los linfocitos cancerosos, es decir, los ligados a leucemias. Encontraron que las células enfermaseran portadoras de más de un millón de estas marcas a lo largo de todo su genoma.

Ahora, tres años más tarde, el grupo del investigador publica en Nature Genetics que los linfocitos más longevos, los responsables de la memoria inmunológica (pueden vivir más de una década), comparten hasta el 80% de estas señales con los cancerosos, un hallazgo que cuestiona los modelos actuales de la epigenética del cáncer, tal y como plantea Martín-Subero: “Si queremos determinar potenciales dianas terapéuticas [para estos interruptores] tendremos que ceñirnos a este 20% de cambios en el epigenoma que son específicos de las leucemias y linfomas, no al millón identificado anteriormente”, apunta a esta diario.

Más allá de la genética está la epigenética, un conjunto de señales bioquímicas que, a modo de interruptores, encienden o apagan la función de los genes. Una de las principales marcas son los grupos químicos metilo (un átomo de carbono y tres de hidrógeno), a los que algunos investigadores han llegado a llamar la quinta letra genética, además de las famosas cuatro bases del ADN (a, c, g,t por adenina, citosina, guanina y timina), por su relevancia en la expresión de los genes. Al unirse a un gen (en concreto a la c, la citosina), lo apaga sin alterar el orden de las bases.

Por ello, la investigación de la genética del cáncer no solo se centra en identificar las alteraciones en la sucesión de las bases de los genes, sino en determinar cómo afecta la epigenética a su expresión. ¿Qué más da que cambie una adenina por una citosina en un gen oncoprotector si está apagado por un grupo metilo?

En ello está Iñaki Martín-Subero, que dirige un grupo de científicos de la Universitat de Barcelona y el Idibaps (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer), integrado en el Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (también conocido como proyecto Blueprint). Su grupo se ha centrado en determinar cómo los grupos metilo modifican el comportamiento de los linfocitos.

Después de haber analizado el epigenoma de linfocitos B cancerosos, su equipo se ha sumergido en una tarea de mayor complejidad: la evolución de las señales de metilación de un linfocito B sano a lo largo de su vida, con la idea de comparar los marcadores que presentan ambas células, la enferma y la responsable de la memoria inmune.

El trabajo, comenta Martín-Subero, ha sido laborioso. El proceso de maduración de los linfocitos B desde que nacen (desde que se diferencian de una célula madre hematopoyética, las que dan lugar a todos los linajes de células de la sangre) hasta que llegan a convertirse en vigilantes contra los antígenos capaces de producir anticuerpos, cuenta con nada menos que diez etapas intermedias.

Sorpresas del trabajo

Esta tarea de seguimiento del crecimiento y maduración de los linfocitos sanos ha arrojado varias sorpresas. Por una parte, ha mostrado que el proceso de maduración es más dinámico de lo que se pensaba: a medida que va evolucionando, cambia hasta el 30% del epigenoma. También se ha observado que se trata de alteraciones acumulativas. Las metilaciones se van sumando como las arrugas que aparecen a medida que pasan los años. De esta forma, “parece que la metilación es la que imprime en el ADN la historia de las células desde su origen como célula madre hasta que se diferencia totalmente”, indica el investigador, así como “cuánto han proliferado y su edad celular”.

Aunque quizás la más relevante tiene que ver con otro descubrimiento: hasta el 80% de los cambios epigenéticos que se creían específicos de los linfocitos B cancerosos son compartidos con los glóbulos blancos maduros responsables de la memoria inmunológica y de producir anticuerpos. Todas estas marcas bioquímicas no se vinculan a la enfermedad en sí, sino a la longevidad de estas células, que han ido acumulando las señales a lo largo de su vida celular.

“La mayor contribución de este trabajo es que proporciona una nueva visión que relaciona la maduración celular normal con el cáncer, y que cambia nuestra manera de percibir el epigenoma de esta enfermedad”, añade Elías Campo, dirección de investigación del hospital Clínic de Barcelona y coautor del estudio.

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