Un fármaco administrado a ratones también protege a la descendencia

¿Puede un fármaco no solo combatir la enfermedad de quien lo toma sino extender sus efectos beneficiosos a los descendientes del paciente? La respuesta es afirmativa, al menos en ratones en una medicación cuyo mecanismo de acción se dirige a la epigenética (los procesos que modulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia del ADN).

Investigadores del Instituto Scripps (La Jolla, EE UU) han observado este fenómeno al evaluar un medicamento contra la enfermedad de Huntington en modelos animales. El fármaco no solo atenúa los síntomas de esta patología neuronal hereditaria a los ratones a los que administraron la medicación, sino que también lo hizo en sus hijos que heredaron la enfermedad genética. Es la primera vez que se describe que un compuesto epigenético tiene efectos beneficiosos en la descendencia, como destaca Elizabeth Thomas, la autora principal de trabajo publicado recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

La epigenética es la disciplina que estudia las señales bioquímicas que, a modo de interruptores, activan o apagan la actividad de los genes sin modificar su estructura. Existen distintos mecanismos, y en ellos influyen determinantemente los estilos de vida. Uno de ellos es la metilación del ADN: si en la cadena de la doble hélice (las cuatro letras accgtaacst...) se une un grupo químico metilo (un átomo de carbono y tres de hidrógeno) a la c (la citosina), el gen se silencia. Uno de los agentes que interviene en este proceso es el tabaco.

Otro mecanismo de la regulación epigenética tiene que ver con las histonas, las proteínas encargadas de empaquetar el ADN en forma de ovillos para comprimirlo y que de esta forma quepa en el núcleo celular. Si en este proceso de envasado la doble hélice está demasiado comprimida, los genes, a pesar de estar en perfecto estado, no se expresarán.

La medicación que ha empleado el grupo estadounidense afecta a este último proceso. El fármaco empleado pertenece a la familia de los inhibidores de las acetilasas de histonas, unos compuestos que afectan al proceso de empaquetamiento de la doble hélice en el núcleo de la célula, y, en concreto, a la expresión de los genes relacionados con la enfermedad de Huntington.

El grupo de Thomas ya había observado que en ratones, un fármaco de este grupo (el HDACi 4b) era eficaz a la hora de reducir los síntomas y retrasar la aparición de la enfermedad. Y se preguntaron si los efectos se mantendrían en las generaciones suficientes.

A través de distintos experimentos observaron que las propiedades beneficiosas del fármaco se prolongaban en la descendencia, tanto a nivel motor como cognitivo, en habilidades relacionadas con la agilidad, el equilibrio y la memoria, aunque solo por vía masculina (los cambios en la expresión eran más marcados en el cromosoma Y). Ahora, el grupo de Thomas pretende dirigir su trabajo a determinar si los efectos de los inhibidores empleados pueden trasladarse a las mujeres, y si también alcanzan a los bisnietos y tataranietos.

El estudio es muy preliminar y necesitará ser ampliamente contrastado Manel Esteller, especialista en epigenómica

Algunos inhibidores de las acetilasas de histonas (medicamentos similares al HDACi 4b) ya se administran para tratar algunos tipos de cáncer o trastornos bipolares. "Y muchos de estos pacientes tienen hijos, por lo que queda otra gran pregunta por resolver, y es si estos tratamientos estuvieran afectando a su descendencia", añade Thomas. 

Ya se sabía que los patrones epigenéticos se transmiten entre nuestras células cuando se dividen, así como que pasan fielmente de padres a hijos, como indica Manel Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). "Últimamente se empieza a plantear que cambios epigenéticos nuevos introducidos en los espermatozoides y óvulos podrían también transmitirse a la próxima generación", añade. "Incluso se sabe que defectos en la alimentación materna pueden causar cambios epigenéticos con impacto en los hijos".

Pero nunca se había descrito este efecto debido a fármacos, como ha hecho el grupo del Instituto Scripps. Por ello, Esteller se muestra cauto sobre las conclusiones del trabajo: "Es un estudio muy preeliminar, y necesitará ser ampliamente contrastado y verificado".