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Descubierta una proteína que dobla la vida en ratones envejecidos

Los investigadores estudian si se puede estimular su producción en humanos

Óscar Fernández-Capetillo y Andrés López Contreras, del CNIO.
Óscar Fernández-Capetillo y Andrés López Contreras, del CNIO. cnio

Una proteína que activa la producción de nucleótidos (las letras químicas a, c, g, t que son los eslabones del ADN) se ha mostrado capaz de revocar los síntomas de envejecimiento prematuro en ratones. El hallazgo de un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicado en Genes & Development, tiene un evidente interés. “En las personas muy mayores aparecen problemas oculares, óseos, que se sabe empíricamente que se alivian con ácido fólico”, explica Óscar Fernández-Capetillo, director del grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO. “Pero el ácido fólico es un precursor de los nucleótidos”, añade. La conclusión es que si se puede estimular este proceso en humanos, es posible que sirva para combatir algunos síntomas del envejecimiento.

La proteína en cuestión se llama Rrm2. Para llegar a determinar su papel, los investigadores siguieron un elaborado proceso. Partieron de ratones mutados para que tuvieran menos copias de otra proteína, la ATR. Esta molécula es responsable de reparar el genoma. El ADN de los seres vivos tiene que copiarse cada vez que una célula se divide, y, como en los procesos de los amanuenses medievales, cada vez que se reproduce aparecen errores (mutaciones). La ATR actúa como un corrector que va reescribiendo el mensaje. Los ratones con baja cantidad de ATR acumulan más fallos en sus genes, lo que les lleva a envejecer antes. Sufren una enfermedad similar a lo que en humanos se denomina síndrome de Seckel, una enfermedad rara conocida popularmente como síndrome de la cabeza de pájaro porque quienes la padecen sufren microcefalia y tienen una nariz muy peculiar, parecida a un pico. Con este primer paso han creado el problema: animales que envejecen antes de lo normal.

La solución estaba en otra mutación, pero al revés. En vez de tener pocas copias de una proteína, se vio que si tenían muchas de la Rrm2 los síntomas del envejecimiento (y del síndrome) se revertían. La vida media de los animales de experimentación pasó de 24 semanas a 50. Por eso esa proteína es clave para la solución del problema.

“Hace ya tres años empezamos a tener evidencias de que cuando una célula tenía problemas para replicarse, lo intenta desde más sitios. Si estaba usando unos cien lugares de su genoma conocidos como orígenes de replicación, cuando ve que no puede llevar a cabo el proceso, se acelera, y empieza a hacerlo desde 200 sitios”, explica Fernández-Capetillo. El resultado de esta frenética actividad es que los nucleótidos, los eslabones del ADN, se agotan en el núcleo celular, y las copias salen defectuosas. “Esto se había estudiado en cáncer”, señala el investigador, donde hay una proliferación celular descontrolada, con muchas copias de cada célula gestándose cada vez.

Su relación con el envejecimiento viene de otro trabajo con levaduras, indica el investigador: se vio que cuando estas “tenían problemas con su ATR”, la molécula que repara el ADN, “estos se podían mejorar añadiendo más nucleótidos”. “Nuestra idea fue: ‘A ver si haciendo algo parecido mejoramos el envejecimiento”, cuenta.

Con la parte ya demostrada, el trabajo pendiente es enorme. Primero, hay que probar si la Rrm2 funciona en ratones que no hayan sido envejecidos en el laboratorio. De ello se ocupará Andrés López Contreras, primer firmante del artículo, que trabaja en Copenhague. Luego vendría todo el proceso de escalado de ratones a personas, para ver si las mismas proteínas tienen el mismo efecto, y si la forma de activarlas es similar. Un largo recorrido que puede frustrase en cualquier etapa. Es lo habitual en toda investigación.

Pero eso son futuribles. En el presente la situación es, conceptualmente, más sencilla. “La pregunta es: ¿puede hacerse? Sí, se puede”, concluye Fernández-Capetillo. “Y tenemos una ventaja: sabemos a qué proteína tenemos que hacer cosquillas”, añade.

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