El genoma del cáncer de colon y mama

Los científicos han tardado 25 años en identificar los 200 genes relacionados con el cáncer que se conocían hasta ayer. Desde hoy se conocen otros 189. Los ha descubierto de una sola tacada un consorcio de 11 laboratorios norteamericanos, y no son "genes del cáncer" en general, sino sólo de colon y mama, dos de los tipos de tumores más frecuentes.

La mala noticia es que cada tumor individual sigue su propio curso evolutivo, con mutaciones relevantes en unos 90 genes, de las que al menos 11 son cancerosas. La buena es que los farmacólogos tienen ahora 189 nuevas dianas contra las que dirigir sus dardos.

"El número de mutaciones que ocurren durante la evolución de los tumores humanos desde una fase benigna hasta otra metastásica es mucho mayor de lo que se pensaba", escribe en Science el equipo de 29 investigadores dirigido por Bert Vogelstein, Kenneth Kinzler y Victor Velculescu, del Instituto Howard Hughes en la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EE UU).

El trabajo es un buen ejemplo de las posibilidades que ha abierto para la medicina la secuenciación del genoma humano. Hasta ahora, los genes implicados en el cáncer se habían ido identificando uno a uno, a veces gracias a familias portadoras de tumores hereditarios, otras veces porque la alteración del gen iba asociada a una aparatosa malformación cromosómica, y otras por una sospecha intuitiva. La genómica moderna permite coger un tumor y analizar todos sus genes, y eso es -casi- lo que han hecho Vogelstein y su equipo.

De los 23.000 genes humanos, los investigadores han examinado 13.023 -los que hasta la fecha están bien descritos por los notarios del genoma- en 23 tumores de mama y otros tantos de colon. Cada tumor tiene decenas de miles de mutaciones (cambios de letra en el ADN), pero sólo unas 90 han superado los exigentes criterios de "relevancia" que han aplicado los científicos, y sólo un promedio de 11 (la cifra oscila entre 3 y 23) afectan propiamente a "genes del cáncer": genes cuyas alteraciones estropean los controles de proliferación de la célula, o le confieren una ventaja selectiva en la competencia con las células normales.

El hallazgo permite saber mejor qué lleva a una célula a descontrolarse hasta resultar cancerosa. Pero el mayor problema es que cada tumor tiene su propia estrategia genética para saltarse esos controles: ningún tumor de mama, por ejemplo, comparte más de seis genes mutantes con otros tumores del mismo tipo.

Si las esperanzas de encontrar estrategias terapéuticas más o menos generales contra el cáncer ya eran bajas, ¿no son mínimas ahora?. "Está claro que el enemigo es mucho más formidable de lo que nos habíamos pensado", admite Vogelstein desde su laboratorio del Howard Hughes. "Pero el primer paso para derrotar a un enemigo es saber su plan de ataque, y siempre es mucho mejor conocerlo que subestimarlo", añade.

¿En qué puede ayudar el descubrimiento de esos 189 nuevos genes? "Para empezar, son 189 nuevas dianas contra las que desarrollar fármacos", explica Vogelstein. "En segundo lugar, la descripción precisa de todas estas nuevas mutaciones ofrece muchas más oportunidades para el diagnóstico". Algunas mutaciones podrán ser útiles para el diagnóstico temprano -pues habrán ocurrido cuando el tumor es todavía benigno- y otras para precisar el tipo de tumor de cada paciente concreto y decidir el tratamiento más conveniente.

Vogelstein prosigue: "Cada cáncer parece tener unas 100 mutaciones que afectan la secuencia (el orden de los componentes) y la estructura de otras tantas proteínas. Estas proteínas anormales no están en ninguna otra parte del cuerpo del paciente: sólo están en el tumor. Eso es como aportar 100 santos griales para los inmunólogos".

Por último, el investigador puntualiza que la complejidad aparente puede muy bien reducirse cuando los nuevos genes se analicen más en detalle. "Es cierto que hay un montón de genes diferentes implicados en estos cánceres, pero forman parte de unas pocas redes integradas, de unos pocos procesos que sí podremos entender bien a fondo".

Vogelstein ha elegido para este estudio los tumores de mama y de colon por su alta frecuencia. Entre los dos, dan cuenta de 2,2 millones de nuevos casos diagnosticados al año en el mundo (un 20% de los diagnósticos de cáncer), y de unas 940.000 muertes anuales (el 14% de todas las muertes por cáncer). Pero el científico no cree que estos dos cánceres tengan una especial complejidad genética. Su trabajo ha marcado la pauta que, a partir de ahora, deberán seguir los estudios genéticos de los demás tipos de tumor.