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Una gran biblioteca con las instrucciones de la vida

El chico se parece al padre, tiene los ojos del abuelo materno y las manos del abuelo paterno, las orejas y los labios tienen el dibujo de la madre y la sonrisa, del padre. Es genética. Para que la vida posea continuidad en el tiempo, es necesario transmitir la información de padres a hijos para que pueda reconstruirse de modo semejante. La herencia de caracteres de generación en generación es producto de la transmisión de la información genética, agrupada en el genoma, el conjunto de genes que proporcionan los manuales de instrucción para el ensamblaje de proteínas.

La genética tuvo su arranque con los trabajos de Gregor Mendel a mediados del siglo XIX y el año pasado alcanzó uno de sus hitos con la publicación de dos borradores del genoma humano. La secuenciación de este genoma es un gran logro científico de nuestro tiempo, aunque está lejos de ser la promesa de curación final de todas las enfermedades, como ha sido a veces presentado en los medios. La curación de enfermedades debe atender todos y cada uno de los distintos elementos que propician su aparición: la genética, el desarrollo, la nutrición y otros condicionamientos sociales.

El código genético es la lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde hace casi 4.000 millones de años
Con el Proyecto Genoma Humano hemos abierto la biblioteca completamente y leído los libros o genes. Pero aún no tenemos claro ni cuántos libros hay

La importancia de los trabajos de Mendel radica en haber puesto en relación estadística un hecho sobradamente conocido: los caracteres que definen a un individuo (por ejemplo el color del pelo, el color de los ojos o el de la piel) son hasta cierto punto independientes unos de otros y parecidos a los de los padres. La independencia de los caracteres en su paso de padres a hijos significa, razonó Mendel, que estos deben, de algún modo, depender de estructuras separadas, que más tarde se dieron en denominar genes.

Para comprender en mejor medida la relación entre gen y carácter fue necesario recurrir a una herramienta metodológica que revolucionó a la biología: el estudio de las mutaciones naturales y la inducción artificial de las mismas desarrollada principlamente por Thomas Morgan en la mosca del vinagre. Gracias a esta herramienta experimental se confirmó la relación entre gen y carácter, si bien Morgan no sabía cuál era la naturaleza de los genes. Más adelante, las investigaciones de Oswald Avery confirmarían que era una molécula denominada ADN (ácido desoxirribonucleico), y no las proteínas, la encargada de transmitir la herencia. Esto llevó, en los años cincuenta, al descubrimiento de la estructura tridimensional del ADN, la famosa doble hélice, por Jim Watson y Francis Crick. Más tarde, Sydney Brenner descubrió la existencia del ARN, molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas.

El siguiente paso de gigante consistió en descifrar el código genético, lo cual ocurrió en 1966 por los trabajos de Marshall Nierenberg y Heinrich Matthei, quienes dilucidaron la relación entre la secuencia de bases del ADN y la secuencia de aminoácidos de la proteína. Más tarde, François Jacob y Jacques Monod abrieron el camino al estudio de cómo funcionan y cómo están organizados los genes.

Severo Ochoa, una de nuestras más ilustres personalidades científicas, contribuyó al desciframiento del código genético y sintetizó ARN por primera vez en un tubo de ensayo. El código genético es la piedra Roseta universal de la vida, presente en todos los reinos del mundo vivo, desde bacterias hasta animales, lengua viva de todos los organismos que pueblan o han poblado este planeta desde que surgió la vida, hace casi 4.000 millones de años.

Como la biblioteca de Borges

Imaginemos, como hizo Borges, una extensa biblioteca en donde existen libros que tienen sentido, libros que podrían tenerlo y libros que son combinaciones al azar de letras. Imaginemos todo ello dentro del núcleo de una célula con un diámetro de una micra, una milésima de milímetro. Eso es el genoma. Ahora multipliquemos esta extensa biblioteca decenas de billones de veces, una por cada una de las células de un organismo como el de los humanos. Esa es toda la información genética existente dentro de un ser humano.

Los libros de estas bibliotecas son los genes y su contenido lleva las instrucciones para el ensamblaje de las proteínas. Cada biblioteca tiene una serie de bibliotecarias encargadas de ir a buscar libros, fotocopiarlos, abrir las estanterías, cerrarlas, reparar libros rotos, etcétera. Estas bibliotecarias son proteínas especializadas que reciben nombres como ADN polimerasa, ARN polimerasa, helicasa, ligasa o recombinasa. Además hay otras bibliotecarias que permiten el acceso a unos libros y no a otros: son unas proteínas llamadas factores de transcripción, que llevan una llave para abrir las cerraduras que permiten el acceso a los libros. Estas cerraduras son cruciales, están formadas por secuencias específicas de ADN y se denominan secuencias reguladoras.

Cada vez que la célula necesita una proteína, es necesario ir a buscar estos manuales a su biblioteca particular para poder fabricarla. La organización de esta biblioteca es muy eficaz, en unas estanterías que llamamos cromosomas. Cada uno de ellos está formado por una larga cadena de ADN empaquetada y plegada de manera increíble sobre unas proteínas denominadas histonas.

Genes específicos

Dependiendo de su ubicación dentro del cuerpo, cada célula traducirá unos genes específicos, típicos del tejido al que pertenece. Por ejemplo, si es la célula de un músculo expresará grandes cantidades de las proteínas actina y miosina, y si es parte de un tendón expresará fundamentalmente colágeno. Esta especialización es conseguida por las células durante el desarrollo embrionario. Pero, ¿cómo sabe la célula qué proteínas puede expresar y cuáles están fuera de sus posibilidades? La clave está en las secuencias reguladoras y en los factores de trascripción, que son capaces de reconocerlas.

Volvamos a nuestra biblioteca. Todos sus libros se encuentran normalmente bajo llave, para evitar que se puedan leer todos a la vez, lo cual supondría un caos total. Para que todo funcione correctamente, las proteínas bibliotecarias tienen que actuar de manera concertada. Por un lado, las ARN polimerasas están esperando para engancharse a una secuencia de comienzo de trascripción de un gen, cosa que harán si la cerradura de la secuencia reguladora está abierta. De eso se encargan los factores de trascripción, que actúan como si fueran cerrajeros, capaces de reconocer una secuencia reguladora específica y, al unirse a ella, abrirla. Una vez abierto el cerrojo, la polimerasa ya puede engancharse y empezar la lectura del libro, copiándolo a una cadena simple de ARN que será exportada fuera del núcleo para su traducción (veáse gráfico).

El genoma cumple, por tanto, dos cometidos principales. Por una parte proporciona las instrucciones para la fabricación de proteínas, condicionando el desarrollo y funcionamiento de un organismo. Por otra, el genoma actúa como un almacén de esta información que se transmite a la descendencia. La continuidad de la vida depende de la reproducción fidedigna de todo el contenido del genoma. La evolución de las especies depende, en parte, de los errores que ocurren naturalmente (mutaciones) que se cometen durante la replicación del ADN y son transmitidos a la descendencia. Estas mutaciones ocurren por errores en la duplicación que, aunque deben ser reparados por proteínas especializadas que patrullan las cadenas de ADN para verificar que la copia está bien hecha, en algunas ocasiones esta reparación falla.

Con todo, el ADN no es el integrante más importante del cóctel vital. Al contrario de lo preconizado por numerosos investigadores que presentan la historia de la vida como una mera lucha de los genes por sobrevivir (hipótesis del gen egoísta) quizá se ajuste más a la realidad un modelo de proteína egoísta (o fenotipo egoísta), en el cual la evolución ha encontrado un ingenioso método que permite conservar la información para fabricar proteínas usando el ADN.

Mucho camino por recorrer

Para finalizar, volvemos sobre el Proyecto Genoma Humano, que ha supuesto un gasto de fondos públicos y privados sin precedentes en la historia de la biología. Tras su finalización, ya disponemos de la información lineal contenida en el genoma. Hemos abierto la biblioteca completamente y leído los libros. Pero los hemos leído de un tirón, sin tener claro dónde empieza uno y acaba otro. Tampoco tenemos claro cuántos libros hay.

Nos queda un enorme esfuerzo para llegar a entender los mensajes contenidos en estos libros. La forma en que esto se está intentando resolver es mediante técnicas de bioinformática. En cierto sentido, se está intentando entrenar a ordenadores para que se comporten como una célula e interpreten la secuencia del ADN. La información que se ha recopilado con los genes que ya conocemos (dónde empiezan y acaban, en qué situaciones se expresan, etcétera) se está introduciendo en los ordenadores en forma de ejemplos, para que ellos busquen luego en el genoma casos parecidos.

Los avances realizados en este sentido son prometedores y nos permiten prever que en un futuro cercano entenderemos cómo una célula lee el ADN. Nos quedará entonces saber qué pasa con las proteínas codificadas por cada gen, con qué otras interaccionan y qué se deriva de esas interacciones, cómo consiguen formar estructuras que acaban generando una célula, cómo las células interaccionan entre sí y forman estructuras dinámicas que acaban generando tejidos y órganos, cómo los tejidos y órganos acaban formando un organismo que funciona de forma integrada y exquisitamente regulada. Y cómo a veces este equilibrio se rompe y aparece la enfermedad.

La secuenciación del genoma nos ha situado un paso más cerca de encontrar estas respuestas.

Nuevos animales, nueva medicina

LOS AVANCES de la genética han permitido el desarrollo de una serie de técnicas cuya aplicación puede llegar a tener importancia social y económica. Veamos sus más importantes áreas de aplicación. - - TERAPIA GÉNICA. Es el tratamiento de enfermedades mediante la transferencia de material genético. La técnica se basa en introducir en las células enfermas material genético del que carezcan o que reemplace al dañado. Esta técnica produjo un gran interés en los años noventa al despertar la esperanza de que muchas enfermedades podrían ser tratadas con ella. Pero la mayoría de dolencias genéticas son causadas por varios genes, y en la actualidad sólo se mantiene como técnica prometedora para las enfermedades provocadas por la alteración de un solo gen o para las formas intratables de cáncer. En estos momentos se llevan a cabo en EE UU más de 500 ensayos clínicos de terapia génica en enfermedades como la fibrosis quística, la hemofilia, varios tipos de anemia y, sobre todo, el cáncer, que suma el 70% de los ensayos. - - TRANSGÉNICOS. Son animales o plantas a los que se ha introducido un gen exógeno, es decir, perteneciente a otro individuo de una especie difererente o creado mediante ingeniería genética. El primer animal transgénico, logrado en los años ochenta, fue un ratón al que se introdujo el gen de la hormona del crecimiento humano y resultó un ratón gigante. Desde entonces se han generado conejos, ratas, cerdos, cabras, vacas, ovejas y pollos transgénicos. Estas técnicas se utilizan también en agricultura para crear variedades nuevas que presenten ventajas comerciales, como plantas resistentes a parásitos o que puedan crecer en terrenos salinos. También puede hacerse que un animal segregue proteínas en la leche para ser utilizadas en el tratamiento de enfermedades. Aunque la manipulación genética de plantas y animales despierta temor en la opinión pública, cabe recordar que la humanidad viene seleccionando variedades desde que aprendió a cultivar y domesticar. La transgénesis sólo acelera este procedimiento.

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