Las 60.000 'erratas' que explican la variedad humana

Junto al genoma humano de referencia, con sus más de 30.000 genes localizados e identificados a lo largo de los cromosomas, los científicos han compilado un catálogo bastante completo de la variación genética entre unos individuos y otros. En estas variaciones radica la clave de las diferencias hereditarias entre personas, incluyendo sus distintas propensiones a una u otra enfermedad. Su análisis será crucial para la nueva medicina basada en la prevención y el diagnóstico personalizado.

Casi toda la variabilidad genética humana se basa en las mínimas alteraciones concebibles: las diferencias en una sola letra en el ADN (y no en grandes agujeros o adiciones de material genético, aunque éstas también ocurren a veces). Las alteraciones de una sola letra tienen un nombre técnico que tiene visos de convertirse en una palabra común: snips. Se trata de una abreviatura imperfecta de single nucleotide polymorphisms (polimorfismos de un solo nucleótido; nucleótido es el nombre técnico de una letra del ADN).

Un total de 41 investigadores de cinco institutos científicos han encontrado 1,42 millones de snips en el genoma humano. Este catálogo se basa en el análisis de unos pocos centenares de personas de todo el mundo, pero la extensión de estos estudios a más individuos no revelará muchos más snips. Más bien, las diferencias entre una persona y otra se deben a la combinación particular de snips tomados de ese conjunto básico de 1,4 millones.

Como el 95% del genoma es basura, la gran mayoría de esos snips están en el vasto desierto del ADN sin sentido. Pero, aún así, hay 60.000 snips que caen dentro de los genes: es decir, un promedio de dos snips por gen. De hecho, se ha encontrado al menos una letra variable en el 93% de los genes humanos.

La combinación de snips que posee un individuo puede examinarse ya con los llamados biochips (véase gráfico). Un biochip puede llevar fragmentos de los 30.000 genes humanos (de referencia) ordenados en filas y columnas, y su funcionamiento se basa en la propiedad de los genes de pegarse entre sí sólo cuando son idénticos. Al bañar el biochip con el ADN de un paciente, se puede ver de un golpe qué genes del paciente tienen una alteración de una letra respecto a los genes de referencia. Las aplicaciones médicas son múltiples:

- Cáncer. La formación de un tumor se debe a una compleja acumulación de mutaciones (alteraciones en los genes) en una sola célula de una persona, que provocan que la célula escape de control y prolifere indebidamente. Algunas de estas mutaciones ocurren durante la vida del individuo, causadas por agresiones externas como el humo del tabaco o la radiación ultravioleta de la luz solar. Otras mutaciones las lleva puestas cada individuo de nacimiento, lo que explica que algunas personas sean más susceptibles de desarrollar uno u otro tipo de cáncer. Conocer la combinación exacta de mutaciones en un tumor concreto de un paciente concreto -una combinación que determina estrictamente el comportamiento del tumor y permite predecir si va a responder a un fármaco o a otro- será pronto la herramienta básica para decidir el tratamiento óptimo de ese tumor.

- Enfermedades simples. De los 30.000 genes humanos, hay 1.100 cuyas variaciones (cuyos snips, podríamos decir) se asocian a unas 1.500 enfermedades (algunos genes pueden mutar de varias formas para dar lugar a enfermedades clínicamente distintas). Predecir su riesgo en cada individuo será ahora bastante simple.

- Enfermedades complejas. La propensión genética a las enfermedades más comunes, sin embargo, no se debe a la alteración de un solo gen, sino a decenas o cientos de genes simultáneamente. La previsión de estos riesgos es ahora factible. Por un lado, gracias a los snips. Y por otro, gracias a un uso adicional de los biochips que consiste en lo siguiente.

Cuando un gen se activa, produce muchas copias de una molécula similar al gen llamada ARN mensajero, que tiene la misma secuencia de letras. Los genes inactivos no producen ARN mensajero. Si el biochip se baña con el conjunto de los ARN de un tejido del paciente, las posiciones en el biochip que capturen mucho ARN indicarán qué genes del paciente están más activos en ese tejido. Este mapa de actividad es un indicador muy fiable del estado clínico de la muestra, y podrá en muchos casos precisar el diagnóstico o predecir su evolución.

- Fármacos a medida. Cada persona responde de forma muy distinta a cada fármaco. Un mismo medicamento puede salvar la vida a un paciente y provocar una reacción mortal en otro. La Administración estadounidense ha calculado que las reacciones adversas a los fármacos causan en ese país dos millones de hospitalizaciones cada año, y que 100.000 de esos pacientes mueren como consecuencia de ello. El análisis del genoma de cada persona permitirá predecir a qué fármacos va a sufrir reacciones peligrosas, o a cuál va a responder de manera óptima. Estas ventajas serán mayores a medida que se desarrollen nuevos fármacos.

- Nuevos medicamentos. Un gen no es más que la información necesaria para fabricar una proteína. Las proteínas son las nanomáquinas que ejecutan todas las funciones básicas de la vida. Cuando son defectuosas -o cuando no pertenecen al cuerpo, sino a algún microorganismo invasor- también son la causa directa de las enfermedades. Los fármacos son moléculas que se pegan y bloquean (generalmente por casualidad) a esas proteínas defectuosas o extrañas. Ahora se podrá diseñar una nueva generación de fármacos hechos aposta, ya que disponer de la lista de los genes humanos equivale (casi) a tener la lista de sus proteínas.