'Chips' de ADN para diagnóstico

El Centro de Genética Médica y Molecular (CGMM) de Barcelona se ha incorporado recientemente al primer proyecto de carácter cooperativo que se pone en marcha en Europa con la finalidad de poner a punto tecnología basada en microchips de ADN para el diagnóstico de enfermedades con un claro origen genético. En el proyecto participarán una decena de centros europeos, con el doble objetivo de crear estructuras en cada uno de los países participantes para favorecer la genotipación (análisis del genoma) y desarrollar tecnología potencialmente útil para la investigación y el diagnóstico de enfermedades humanas basada en el conocimiento de los genes.El punto de partida del proyecto europeo, explica Xavier Estivill, director del CGMM, es el conocimiento acumulado sobre alteraciones genéticas en el ratón y su correspondencia con enfermedades, trastornos o alteraciones en humanos.

Dos laboratorios públicos, el Mammalian Genetics Unit de Oxford (Gran Bretaña) y el Research Center of Environmental and Health de Neuheberg (Alemania), ambos incluidos en el proyecto, disponen en la actualidad de unos 15.000 ratones mutantes obtenidos a partir de la exposición de estos animales a mutágenos químicos e ionizantes. Como consecuencia de este trabajo, extraordinariamente sistemático, los investigadores disponen de un extenso catálogo del que, por el momento, se sabe que existe una cierta correspondencia entre la acción de un mutágeno y la aparición de ciertas enfermedades o deformaciones en el animal. El primer paso del consorcio europeo será identificar qué genes están implicados en las mismas y, en la medida de lo posible, determinar el alcance de las mutaciones genéticas.

Una vez vistos los genes implicados, el objetivo siguiente es trazar un paralelismo entre el genoma del ratón y el humano. "Sabemos que existen correspondencias entre las regiones cromosómicas de ratones y humanos e incluso entre localizaciones precisas de determinados genes", explica Estivill. El desarrollo de la tecnología del microchip de ADN, añade, se perfila como la "herramienta clave".

Enfermedades humanas

El microchip de ADN, una vieja aspiración de los grandes laboratorios farmacéuticos y de los principales centros de investigación básica, está siendo el punto de anclaje sobre el que se asientan multitud de proyectos que, como en el caso del CGMM, pretenden configurar herramientas para el diagnóstico y la investigación de enfermedades humanas. No en vano, dice Estivill, cerca del 60% de la población desarrollará a lo largo de su vida alguna de las patologías llamadas comunes, como hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia (colesterol alto en sangre), obesidad o trastornos psiquiátricos, sin olvidar el cada vez mayor número de variantes de enfermedades oncológicas y neurodegenerativas. Gran parte de ellas tienen su origen en alteraciones genéticas, bien sean transmitidas de padres a hijos o adquiridas por factores de riesgo ambientales.¿Qué aportará la tecnología de los microchips de ADN a su conocimiento? Para Estivill, la respuesta es clara: sobre todo, rapidez y precisión. La afirmación de este especialista en genética médica sólo puede entenderse a partir del conocimiento del mecanismo de acción de unos artilugios que, pese a su nombre, poco tienen de electrónicos, aunque por su arquitectura interna y el modo como se elaboran guarden cierta similitud con los microprocesadores. Los microchips de ADN, explica Iván Erill, investigador del Centro Nacional de Microelectrónica de Barcelona, toman su base de los dispositivos electrónicos, pero, a diferencia de éstos, es el ADN, la doble cadena en forma de hélice que contiene el código genético, el que define la información a procesar.

En los prototipos que actualmente se encuentran en fase precomercial, predominantemente del tipo ONA (de Oligonucleotide Array), el mecanismo de funcionamiento es conceptualmente simple. Sobre una base inerte se practican unos minúsculos agujeros, en forma de pozos, que se rellenan con material biológico. En este caso, fragmentos de la cadena de ADN compuestos por unos pocos pares de bases (la reunión de pares de bases define un nucleótido; la suma de varios de ellos es un oligonucleótido) que se disponen de forma similar a los componentes electrónicos en un chip.

Test de análisis

Los oligonucleótidos, perfectamente identificados, dan forma al test de análisis, algo así como el modelo de base. Para verificar si existe alguna alteración genética en un animal o en un humano basta con extraer su material genético (de una gota de sangre, por ejemplo) y pasarlo por el chip. Una reacción química, llamada de hibridación, permite identificar en qué puntos existen diferencias con el modelo y correlacionarlas con las regiones de un gen concreto, o, en un caso ideal, la alteración con un gen y éste con una enfermedad. En un mismo microchip de ADN, aclara Estivill, pueden colocarse "las cien mutaciones más habituales de una enfermedad", por ejemplo, a partir de las cuales ver "alteraciones o diferencias de expresión" de un gen.La tecnología actual, matiza, permite ir ya mucho más allá. En un solo microchip de apenas un centímetro de diámetro pueden colocarse entre 50.000 y 100.000 pocitos con oligonucleótidos.

Affymetrix, una de las pocas compañías que se dedican al diseño de prototipos y que en la actualidad copa buena parte del mercado mundial, ha anunciado la disponibilidad de modelos de estas características para el análisis de distintos genes. Entre otros, el p53, involucrado en más del 50% de casos de cáncer, o el HIV PRT, del cual se sospecha que pueda estar implicado en el desarrollo del sida.

Affymetrix se ha unido recientemente a Molecular Dynamics, otra de las potentes empresas del sector, con el ánimo de "crear un estándar" para el análisis del genoma y la identificación de alteraciones genéticas. El estándar está siendo ya probado por alguna de las grandes compañías farmacéuticas con las que se están creando vínculos de unión para su uso y comercialización. En un par de años, según se desprende de comunicados públicos de ambas compañías, los primeros modelos podrían salir al mercado.