Una nueva herramienta para corregir las enfermedades genéticas

La biología molecular dispone ya de las herramientas necesarias para corregir algunas enfermeda1 des genéticas. Así es en el caso de un tipo de inmunodeficiencia ¡combinada aguda, una enfermedad con la que nacen unos 40 niños al año en el mundo. El curso ,de esta enfermedad es muy grave, los niños enfermos no tienen defensas inmunitarias y en ausencia de tratamiento no sobreviven más allá de dos años; carecen de la capacidad de producir anticuerpos y apenas tienen linfocitos, unas células encargadas de combatir junto a los anticuerpos a los agentes infecciosos.En 1972 Eloise Giblett descubrió que en los pacientes con ¡nmunodeficiencia combinada aguda falta una enzima, una de las muchas proteínas que facilitan las numerosas reacciones bioquímicas necesarias para mantener la vida. Se trata de la adenosindeaminasa (ADA). Esta enzima se encarga de modificar la estructura de una molécula, la adenosina, de la familia de las que componen el ADN. En ausencia de ADA se genera un exceso de adenosina que como última consecuencia bloquea a otras enzimas que intervienen en la síntesis de precursores del ADN. En definitiva, las células carentes de ADA tienen graves problemas para reproducir su ADN y no se multiplican. Las células del sistema inmune necesitan multiplicarse sin problemas para neutralizar las agresiones externas y por eso la carencia de ADA, enzima que en los linfocitos normales es muy alta, provoca el fallo en las defensas inmunitarias.

Las instrucciones para que cada célula produzca todas las proteínas que necesita, entre ellas las diversas enzimas, incluyendo la ADA, están codificadas en el ADN. Lo mismo que ocurre cuando un programa de ordenador tiene un error ocurre cuando lo tiene el ADN. El programa, o parte de él, no se ejecuta.

Terapia génica

Para corregir la deficiencia en ADA se pueden hoy día intentar al menos tres métodos. Uno es el trasplante de células de la médula ósea de individuos sanos compatibles con el enfermo, pero sólo ocurre en uno de cada tres casos. El segundo, iniciado recientemente, es suministrar a los enfermos una adenosindeaminasa purificada y estabilizada con polietilenglicol (PEG-ADA). Esto no corrige el defecto genético, es como renunciar a utilizar el ordenador y seguir calculando por la cuenta de la vieja.

La terapia génica, el procedimiento que ahora se propone, pretende en sus últimas etapas cambiar el segmento de ADN defectuoso por otro correcto, pero de momento ha de conformarse con introducir un gen ADA sano en células con dos genes ADA defectuosos. Los genetistas llaman genes a las unidades de ADN que contienen la información para una proteína completa; las células de animales y plantas tienen cada gen por duplicado, pero suele bastar la actividad de un solo gen para que las células sean normales.

Lo que se va a probar es el procedimiento para, en tubo de ensayo, introducir un gen ADA normal en linfocitos obtenidos del enfermo y volvérselos a inyectar. Se ha elegido la deficiencia en ADA como modelo por varios motivos. Uno es que la enfermedad si no se trata es fatal, otro es que, aunque hay más células en el cuerpo en las que se necesita la ADA, los trasplantes de médula pueden corregir la enfermedad, por lo que se espera que la inyección de linfocitos con ADA funcional sea eficaz.

Se han necesitado numerosas revisiones y permisos antes de autorizar este ensayo de terapia génica tiene, entre otras, dos razones importantes: una, que los vectores genéticos que se usarán para introducir el gen ADA sano en los linfocitos contiene partes de un virus del ratón. Los vectores son elementos genéticos especialmente diseñados para transferir genes a las células. En este caso se han usado los fragmentos del virus que facilitan la transferencia y la integración de genes en el ADN de la célula. La otra razón, más difícil de controlar, es que la integración aleatoria de un gen ADA en alguna región del ADN de los linfocitos podría suprimir la expresión de otros genes o bien activar oncogenes que estuviesen larvados.

El procedimiento se ha ensayado en monos y los resultados se han considerado positivos. Por eso se espera que también funcione en el hombre. A los enfermos se les administrará en primer lugar PEG-ADA para que produzcan suficientes linfocitos y poderlos usar en el ensayo propuesto de terapia génica; no se les dejará de administrar PEGADA hasta que no se evalúen los resultados. De todas formas, se trata sólo de un primer paso, los linfocitos tratados sólo serán capaces de sobrevivir unas cuantas semanas; si el procedimiento tiene éxito se producirá ADA suficiente para reanimar el sistema inmune del paciente, pero al cabo de ese tiempo deberá repetirse. Por eso no es una cura definitiva. Para conseguirla habrá de introducirse el gen ADA en células capaces de crecer y dividirse indefinidamente, las células madre de la médula ósea, un procedimiento con mayor dificultad que además tiene el inconveniente de que en las células madre de la médula el gen ADA introducido no se expresa bien.

Para evitar la inactivación de genes imprescindibles, o la activación de genes perjudiciales larvados, será necesario mejorar los sistemas de reemplazar genes en las células humanas, es decir, desarrollar procedimientos de cirugía molecular. En el futuro se podrá sustituir por completo el gen defectuoso por el gen sano. Esto podrá hacerse para otras enfermedades genéticas y se espera que no se limite a las células del sistema inmune. También células del hígado, del páncreas o del sistema nervioso podrán tratarse para curar enfermedades de las lipoproteínas hepáticas, la diabetes o las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer.