La granja de los animales ‘crisperizados’

Antes de convertirse en uno de los creadores españoles más relevantes del último siglo, el escultor y poeta Jorge Oteiza ejecutó su primer gran mural de piedra en un emplazamiento inusual: el Instituto de Inseminación Artificial Ganadera, creado por el dictador Francisco Franco en 1947, a las afueras de Madrid. Oteiza imaginó unos animales copulando y esculpió unas majestuosas figuras abstractas, que hoy presiden una inesperada entrada monumental a una instalación científica de ganado. Aquí nacieron en mayo de 2017 los primeros animales de granja editados genéticamente en España: 12 conejos con un gen inactivado para estudiar su papel en la fertilidad. Y aquí nació el pasado 14 de julio Teodoro, el primer cordero español con el ADN modificado en el laboratorio.

El veterinario Pablo Bermejo (Madrid, 41 años) mece a Teodoro en sus brazos con cariño. Explica que su principal interés es la biología del desarrollo animal y humano: investigar cómo una única célula —el óvulo fecundado por el espermatozoide— se multiplica con una coreografía impecable hasta convertirse en una criatura con billones de células. En las personas, la mitad de los óvulos fertilizados acaba perdiéndose en un aborto espontáneo, a menudo antes de que la mujer sepa que está embarazada, según los datos de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. “El ratón es un modelo muy malo para estudiar esto, no tiene nada que ver”, sostiene el científico español.

Bermejo recuerda que en 2016 solicitó autorización a la Comisión Nacional de Bioseguridad para generar conejos, cabras y ovejas modificados genéticamente. “Me dijeron: ¿Que quieres hacer qué?”, rememora entre carcajadas. El veterinario había hecho una estancia en el laboratorio del biólogo británico Keith Campbell, uno de los padres de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta de otro animal. Campbell se ahorcó con un cinturón el 5 de octubre de 2012, tres días antes de hacerse público que no había ganado el Nobel de Medicina. En agosto de 2013, Bermejo trabajaba en el Departamento de Agricultura de Estados Unidos, en Beltsville, cuando su superior le envió un estudio sobre ratones modificados genéticamente con una nueva técnica barata y sencilla: CRISPR. “Esto es demasiado bonito para ser verdad”, le advirtió su jefe.

El español probó inmediatamente aquella herramienta para editar el ADN de un ratón y funcionó a la primera. Lo que antes requería un mes o era imposible se podía hacer en unas horas. A su regreso a España, decidió pedir permisos para aplicar CRISPR en animales de granja. En mayo de 2017 nacieron los 12 primeros conejos crisperizados. El equipo de Bermejo inactivó uno de sus genes, vinculado a la proteína ZP4, una de las cuatro que forman la cáscara que rodea el embrión de los mamíferos antes de la implantación en el útero. CRISPR, una especie de tijeras moleculares, es ideal para cortar el ADN en un punto concreto y silenciar el gen deseado, lo que permite conocer su función. Los animales con un gen inactivado se llaman knockout (KO, como en el boxeo). Los conejos de Bermejo demostraron que la proteína ZP4 es esencial y su desaparición provoca infertilidad.

Suena el quiquiriquí de un gallo, perteneciente a un proyecto vecino para recuperar razas autóctonas. El señorial edificio del desaparecido instituto franquista es hoy el Departamento de Reproducción Animal del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). La fachada de la granja experimental está decorada con enormes fotografías de bungalós en playas paradisíacas, unas imágenes bucólicas que contrastan con el olor a excrementos animales. En una sala hay 20 conejos blancos knockouts. Uno de los genes inactivados es el que produce la proteína TMEM95, cuya eliminación produce la infertilidad del macho. El equipo de Bermejo ya reveló en 2020 en ratones crisperizados que la TMEM95 era la tercera proteína conocida del espermatozoide que es esencial para la fecundación de los mamíferos.

La veterinaria Priscila Ramos (Burgos, 37 años) coordina el grupo de investigación junto a Bermejo. Cuenta que, cuando nació Teodoro, en realidad preferían una hembra. Los científicos usaron CRISPR para inactivar en el embrión un gen vinculado a los óvulos, presuntamente fundamental para la fecundación. Pero Teodoro no tiene óvulos para poder estudiar el efecto de la modificación genética. El objetivo ahora es generar una cordera crisperizada, que quizá se llame Zara, como la cadena de tiendas de moda.

Ramos, Bermejo y sus colegas crearon en 2022 un cóctel químico —con hormonas, proteínas, vitaminas, lípidos— en el que lograron cultivar, por primera vez en el mundo, un óvulo fecundado de oveja durante 14 días en una placa de laboratorio. Los investigadores estuvieron a punto de contemplar la enigmática gastrulación, el proceso de una semana en el que la pelotita de células se transforma en el primer boceto de la criatura. El embriólogo británico Lewis Wolpert (1929-2021) lo resumió con una frase proverbial en su disciplina: “El momento más importante de tu vida no es tu nacimiento, ni tu matrimonio, ni tu muerte, sino la gastrulación”. Oculta en el útero, es la fase más desconocida del desarrollo embrionario humano.

“El ratón es una especie muy cómoda para trabajar en el laboratorio, porque requiere menos espacio y menos inversión, pero la gastrulación en las ovejas es mucho más parecida a la de los humanos”, sostiene Ramos. El periodo de gestación de una ratona dura unos 20 días. Es posible tener un ejemplar knockout en solo un mes. En las ovejas, con una preñez de 150 días, es mucho más engorroso. Según explica Pablo Bermejo, la instalación de Madrid es la única que genera animales de granja crisperizados en España, salvo dos laboratorios de la Universidad de Murcia que producen cerdos modificados genéticamente. “Hemos intentado hacerlo incluso en truchas, pero no nos salió”, reconoce el veterinario.

La palabra CRISPR se la inventó el microbiólogo español Francis Mojica. En el verano de 1992, descubrió unas extrañas reiteraciones en el ADN de un microorganismo capturado en Santa Pola (Alicante). Las acabó bautizando CRISPR, por las siglas en inglés de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas”, aunque su pareja le advirtió de que CRISPR sonaba a nombre de perro. Era un sistema defensivo de los microbios, que incrustaban en su propio ADN el material genético de sus virus enemigos, para no olvidarlos. Cuando esos agresores regresaban, los microorganismos los reconocían gracias al sistema CRISPR y enviaban unas tijeras moleculares para destruirlos. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna se dieron cuenta de que esas tijeras microbianas se podían utilizar para reescribir el ADN. Ganaron el Nobel de Química de 2020.

Un puñado de científicos en el mundo está probando otro camino para observar la misteriosa gastrulación. Pablo Bermejo menciona el trabajo de la bióloga Magdalena Zernicka-Goetz, una investigadora de la Universidad de Cambridge que el año pasado anunció la creación de “embrioides humanos”: células derivadas de embriones sobrantes de una clínica de fertilidad, reprogramadas para generar estructuras tridimensionales que intentan imitar el desarrollo de un auténtico embrión. “Están intentando reconstruir el embrión humano con el mapa de un ratón”, opina Bermejo, que también manipula embriones de cabra y vaca, sin llegar a transferirlos a una madre. “Nos cuesta mucho luchar contra el establishment del ratón, pero seguimos, a contracorriente”, añade el veterinario, mientras Teodoro brinca sobre la paja.

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