“Queremos dirigir la evolución para crear nuevos fármacos”

El código genético lleva al menos 3.500 millones de años escribiéndose con cuatro letras, las bases (o nucleótidos) del ADN a, t, c, g. En solo 15 años, Floyd Romesberg (Michigan, 1966) ha conseguido meterle otras dos letras de nombre infame, pero perfectamente integradas en su entorno de la doble hélice, reconocibles para sus sistemas de replicación e invisibles para las múltiples y sofisticadas maquinarias que la célula posee para reconocer los errores en la secuencia genética y eliminarlos. Los especialistas en biología sintética, la disciplina emergente que trata de diseñar sistemas biológicos y seres vivos desde cero, han saludado el avance como un hito en su campo, y predicen amplias consecuencias para la creación de fármacos, biocombustibles y bacterias que reparen los entornos dañados. También para el espeso y misterioso mundo de las patentes biotecnológicas. Romesberg ha concedido una larga entrevista telefónica a este diario desde San José del Cabo, México, donde asiste a un congreso científico.

Pregunta. ¿Pueden las nuevas letras incorporarse al ARN, la copia de trabajo de los genes?

Las dos nuevas bases no han caído del cielo, trabajamos desde 1999”

Respuesta. Todavía no lo sabemos, pero me siento optimista por una razón: las dos nuevas bases no nos han caído del cielo, son producto de un trabajo que empezamos en 1999, y de un proceso de selección que empezó con la síntesis de 300 nucleótidos (candidatos a nuevas letras). Las dos letras que hemos usado ahora han superado esa selección porque están optimizadas para funcionar in vitro, y no solo para los mecanismos de replicación, sino también para los de transcripción que producen el ARN. Es posible por tanto que también funcionen in vivo.

P. Con las nuevas dos letras, se pueden formar ahora 216 codones (los tripletes de letras del ADN que significan aminoácidos en las proteínas), pero ¿alguien sabe qué hacer con ellos?

R. Realmente no necesitamos 216 nuevos codones, ni 100, ni siquiera 10. Pero sí necesitamos dos o tres, quizá cuatro o cinco, para construir nuevas clases de proteínas en una célula. Este es el desarrollo previsible más emocionante de esta técnica.

P. ¿Y para qué se precisan esos cuatro o cinco?

El monstruo nunca podrá escapar del laboratorio”

R. Para crear nuevos fármacos. En los últimos años ha habido una revolución en la farmacología: por primera vez, la mitad de los fármacos que han solicitado autorización a la FDA (Food and Drug Administration, la agencia del medicamento de Estados Unidos) consisten en proteínas.

P. ¿Son anticuerpos?

R. Sí, muchas de esas proteínas son anticuerpos, pero también hay muchas otras. El punto es que suponen una diferencia cualitativa sobre las pequeñas moléculas en que se han basado los fármacos tradicionalmente. Es cierto que las pequeñas moléculas tienen la ventaja de que pueden acceder a cualquier órgano o tejido con facilidad, pero su gran inconveniente es que hay que hacerlas una a una, para cada propósito. Con las proteínas, en cambio, las células hacen el trabajo para ti: puedes empezar con una proteína imperfecta y desarrollar millones de variantes con las técnicas de la evolución dirigida. Mi objetivo con el código genético ampliado es tener lo mejor de dos mundos. El equivalente a las pequeñas moléculas de la farmacología tradicional podrá incorporarse a las proteínas en forma de nuevos aminoácidos (las unidades elementales de las proteínas), y luego hacer evolucionar a esas proteínas con técnicas rápidas, artificiales. Queremos dirigir la evolución para crear nuevos fármacos.

P. Ahora que ustedes han demostrado que el ADN puede soportar seis letras, o tres pares de bases, cabe preguntarse: ¿por qué la vida se paró en cuatro letras, o dos pares de bases?

R. Sí, esa es una de las cuestiones académicas más interesantes que abre nuestro trabajo. Porque no es que a nosotros nos haya resultado fácil incorporar un tercer par de bases al ADN —nos ha llevado casi 15 años de trabajo enteramente concentrado en ello—, pero la naturaleza ha dispuesto de 3.500 millones de años de evolución en la Tierra. Y sin embargo todos los seres vivos de la Tierra, desde las bacterias hasta los humanos, utilizan el código de cuatro letras, y seguramente han estado haciéndolo desde el origen de los tiempos. Una posible explicación es que sintetizar estos dos nuevos compuestos sea muy difícil para las células.

P. ¿Y sería posible construir vías biosintéticas para esas dos bases utilizando las nuevas técnicas de la ingeniería biológica?

El ADN no parece ser solución única, requerimiento absoluto”

R. Sería increíblemente complicado, por decir lo menos. En general, hacer que una célula fabrique un compuesto que no necesite es un empeño casi imposible. Pero no veo la necesidad de abordar ese proyecto. Me conformo con aportarle esas dos bases en el medio de cultivo, del mismo modo que tenemos que aportarle muchos otros compuestos, como sales, amonio, fosfatos, una fuente de azúcar y más cosas. Además, una ventaja de esto es que elimina la posibilidad, temida por algunos sectores, de que ampliar el código genético pueda crear un monstruo que invada el mundo o lo destruya. Si la bacteria con dos letras adicionales de ADN no sabe sintetizar esos compuestos, el monstruo nunca podrá escapar del laboratorio.

P. El ADN es una solución tan simple y elegante al problema de codificar información biológica que muchos biólogos se han sentido tentados a pensar que es una solución única: que, si encontráramos vida en otro planeta, estaría basada también en el ADN. Después de su trabajo, ¿qué piensa usted sobre esto?

Quiero que la ciencia sea de libre acceso, pero es caro hacer un fármaco”

R. Bueno, el ADN es ciertamente universal en nuestro planeta, y con su código de dos pares de bases. Y esto ha sido así siempre por todo lo que podemos decir, aunque retrocedamos todo el camino hacia atrás en la historia de la Tierra. Como científico tengo que ser muy cauto sobre la posibilidad de vida en otros planetas, pero simplemente como una especulación podría decir esto: que el ADN no parece ser una solución única, que no es un requerimiento absoluto.

P. ¿Cuál es su posición en la controversia sobre las patentes de seres vivos, o de sistemas biológicos?

R. Tengo sentimientos encontrados. Como científico, quiero que la ciencia sea de libre acceso para toda la comunidad; todo el mundo debe poder usar los genes que no hemos hecho más que leer de la naturaleza, y yo mismo estaría muy feliz de facilitar nuestras dos bases artificiales del ADN para su uso por cualquier investigador. Pero, por otro lado, mi interés fundamental es la creación de nuevos fármacos que alivien las enfermedades humanas. Y aquí viene el problema, porque desarrollar un fármaco cuesta unos 1.000 millones de dólares, y ¿quién va a pagar eso si no es una compañía farmacéutica? Hay gente que dedica toda su carrera profesional, desde que acaba los estudios hasta que se jubila, a la creación de un solo fármaco. ¡Uno solo! ¿Quién le va a pagar? Solo si patentas tus avances puedes atraer el dinero necesario de la Big Pharma. Así que creo que debemos llegar a algún tipo de compromiso entre los dos extremos.