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Un modelo de corazón con células madre resuelve el enigma de una enfermedad familiar con dos caras

Investigadores españoles descubren una variante genética individual que explica por qué dos hermanos con la misma cardiopatía hereditaria la sufren con una gravedad muy distinta

Corazón Células Madre
Los hermanos Esteban y Olalla Radío, el 30 de diciembre en O Grove.ROCIO CIBES
Jessica Mouzo

Olalla Radío y su hermano Esteban llevan en sus genes las huellas de la misma enfermedad: una cardiomiopatía hipertrófica, la más común de las afecciones cardíacas hereditarias. Pero lejos de seguir el mismo camino, la dolencia que ambos padecen ha mostrado dos caras bien distintas: mientras sigue invisible y asintomática para Olalla, se ha presentado ante Esteban de la forma más severa e incapacitante.

Ahora la ciencia ha alumbrado la causa de esa carambola. Gracias a los experimentos con un modelo de corazón hecho con células madre de los hermanos, investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital de A Coruña (CHUAC), han descubierto que una variación genética adicional en la enfermedad de Esteban es la responsable de que, en su caso, la cardiopatía se exprese con más dureza.

La cardiomiopatía hipertrófica de estos hermanos de O Grove (Pontevedra) dio la cara cuando Esteban, con apenas 15 años, empezó a encontrarse mal y un electrocardiograma reveló que “había algo raro”, según cuenta él mismo. Los estudios posteriores constataron que, efectivamente, padecía la enfermedad, que supone un engrosamiento del músculo que rodea al corazón (miocardio) y puede dificultar la salida de la sangre del órgano. La familia se hizo también las pruebas genéticas y tanto su hermana Olalla como su padre tuvieron el mismo diagnóstico. Solo el hermano mayor se salvó de esta herencia.

La enfermedad, que afecta a una de cada 500 personas, es muy compleja, con manifestaciones distintas y muchas variantes genéticas asociadas. “Hay pacientes que pueden estar asintomáticos y otros a los que les puede producir una miocardiopatía hipertrófica obstructiva: el grosor está aumentado y se estrecha el lugar por donde tiene que salir la sangre del corazón. La persona tiene fatiga, dolor torácico o síncope. Y es la causa más común de muerte súbita en deportistas”, expone Roberto Barriales, coordinador de la Unidad de Cardiopatías Familiares del CHUAC y médico de los hermanos Radío.

Esteban, que hoy tiene 41 años, cuenta que en su caso, hasta bien entrada la veintena no empezó a presentar los síntomas más graves y, con los años, la cosa ha ido más. “Sentía fatiga, que me cansaba, me mareaba… Pero hasta que hace siete u ocho años no me empezaron a dar arritmias, hice una vida más o menos normal. Entre 2014 y 2019 lo pasé mal porque el corazón va perdiendo juventud y empezaba a notar palpitaciones y malestar”, relata.

Los hermanos Esteban y Olalla Radío, el 30 de diciembre en O Grove.
Los hermanos Esteban y Olalla Radío, el 30 de diciembre en O Grove.ROCIO CIBES

Barriales explica que la miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad familiar, que cada paciente tiene un 50% de probabilidad de transmitir a sus descendientes: “Hay diferentes variantes genéticas patogénicas, distintos génes implicados. En el 60% de los casos identificamos la variante genética de la enfermedad y esto es muy bueno porque ayuda al pronóstico y a hacer seguimiento a la familia”. También puede ocurrir, admite el médico, “que se haya heredado la variante y no se vaya a desarrollar la enfermedad. Puedes ser un portador sano de una variante, pero puedes transmitirla a tus descendientes. ¿Por qué? La variabilidad intrafamiliar es algo que se está estudiando y puede haber otra variante en otro gen que te hace modular la enfermedad. Puede que necesites más de una variante patogénica”.

Las manifestaciones tan diferentes de la enfermedad en esta familia gallega siempre llamaron la atención de sus médicos. “Esteban tenía un fenotipo severo y su hermana y su padre, una forma muy leve. Esteban tenía mucha hipertrofia, arritmias ventriculares malignas, fatiga…”, recuerda Barriales. De hecho, tuvieron que ponerle un desfibrilador automático implantable (DAI) para restablecerle el ritmo cardíaco normal cuando sufría alguna arritmia. “A mi hermano el DAI le salvó la vida. No se enteró, pensaba que era un síncope, pero no. Lleva seis años de vida regalada por el DAI”, relata Olalla, que tiene ahora 43 años y la enfermedad, en su caso, sigue sin dar la cara. “Yo no he tenido ningún tipo de síntoma. Pero como mi descendencia tenía el 50% de posibilidades de tener la enfermedad, hice el diagnóstico genético preimplantacional y mi hija ya está libre genéticamente de esto”, cuenta aliviada. La hija de Esteban tampoco tiene la enfermedad.

En busca de variantes genéticas individuales

Barriales rememora cuando el doctor Ángel Raya, coordinador del Programa de Medicina Regenerativa del Idibell, lo contactó en busca de pacientes con las mismas características de los hermanos; es decir, portadores de la misma mutación que causa la enfermedad pero con manifestaciones diferentes de la dolencia. La intención de los científicos era encontrar las variantes genéticas individuales responsables de cada una de las manifestaciones patológicas. Y los hermanos se lanzaron de cabeza al estudio: “Nosotros siempre nos prestamos a todo. Lo hice por la confianza ciega en todo el equipo [de Barriales]. Gracias a ellos, tenemos supercontrolada una enfermedad grave”, expone Olalla.

La idea era usar un modelo de corazón, con células madre procedentes de Esteban y Olalla, para dar una explicación a todas estas diferencias sintomáticas entre los hermanos. “Llevábamos tiempo generando modelos de enfermedades con base genética usando células pluripotentes inducidas, similares a las de los pacientes. Con órganos como el cerebro o el corazón no puedes sacar un trozo y estudiarlo, así que usamos ese truco de crear células madre y ver cómo funcionan”, explica Raya, líder de este proyecto e investigador del ICREA (siglas en catalán de la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados).

A cada hermano se le realizó una biopsia del tejido de la piel y las células obtenidas se convirtieron en células madre, que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier otro tipo de célula. “Usando células de la piel, que se extraen del glúteo, se desdiferenciaron en células madre y luego se diferenciaron de nuevo en cardiomiocitos, que son las células del corazón”, describe Barriales. Con técnicas de edición genética, como la herramienta CRISPR, los investigadores intentaron identificar las variantes genéticas de cada hermano y jugaron a quitarlas y ponerlas en esos modelos de corazón para ver cuáles eran las causantes de cada síntoma.

Con una variante concreta, solo presente en las células de Esteban, los científicos vieron “que los cardiomiocitos se contraían de forma anormal, tenían una hiperexcitabilidad”, expone Raya. Y en pruebas posteriores con los modelos de corazón, comprobaron que, efectivamente, la sintomatología más severa del hermano se explicaba por la presencia de esta mutación adicional. La investigación encabezada por el Idibell y que contó con la participación del CHUAC, el Hospital Josep Trueta de Girona y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, ha sido publicada en la revista Circulation Research.

Un pronóstico mucho más preciso

“El estudio con Raya nos ha permitido responder a la pregunta de por qué la presentación es diferente en esta familia. Y esto se puede repetir en otras familias para ver qué otras variantes de significado incierto pueden modificar el fenotipo de la enfermedad a uno más severo”, reflexiona Barriales. El estudio arroja luz sobre el pronóstico de la enfermedad y abre también la puerta a identificar potenciales dianas terapéuticas para encontrar nuevos fármacos, agrega el cardiólogo: “Sabemos que Olalla no va a tener una presentación severa porque le falta la otra variante y ahora sabemos también que su pronóstico va a ser bueno. Para Esteban no tenemos ningún tratamiento genético que ofrecerle, pero está dentro de un ensayo para la cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, con un fármaco que trata de quitarle un poco de fuerza al corazón para que funcione mejor, porque el exceso de fuerza no permite al órgano relajarse bien”.

Raya considera que, en efecto, sus estudios abren una puerta terapéutica, pero matiza que será en el futuro. “Nosotros nos quedamos en diagnóstico y pronóstico”, puntualiza, pero no descarta el estudio de “una colección de modelos de corazón con diferentes mutaciones y que se prueben fármacos nuevos que están saliendo”.

No es la primera vez que la ciencia recurre al modelado de enfermedades genéticas para desentrañar algunos de sus enigmas. Ya se ha hecho con la anemia de Fanconi o con el párkinson, explica el investigador. Y aunque es una estrategia prometedora, admite que también tiene sus limitaciones. “El principal inconveniente es que un modelo son versiones simplificadas de lo que estás modelando. Si necesitas mucha complejidad, es muy difícil modelarlo. Y también hay enfermedades que necesitan células muy maduras y las células que hacemos nosotros son inmaduras”, expone Raya.

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Sobre la firma

Jessica Mouzo
Jessica Mouzo es redactora de sanidad en EL PAÍS. Es licenciada en Periodismo por la Universidade de Santiago de Compostela y Máster de Periodismo BCN-NY de la Universitat de Barcelona.
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