Álvaro Urbano, hematólogo: “La terapia CAR-T contra el cáncer tiene una eficacia extraordinaria, como nunca había visto”

Si la joven Ariana Benedé pudiese ver toda la ciencia que se ha construido tras su nombre y las vidas salvadas a partir de su empeño, hace casi una década, para llevar al Hospital Clínic de Barcelona una prometedora inmunoterapia contra el cáncer, “de entrada, no se lo creería”, cuenta seguro el hematólogo Álvaro Urbano, coordinador del Programa CAR-T del Clínic-IDIBAPS. Él la conoció bien: esta adolescente de 18 años, afectada por un cáncer hematológico, fue la artífice del proyecto ARI (Assistència i Recerca Intensiva) para recaudar fondos para llevar al hospital catalán la terapia CAR-T, un tratamiento que consiste en extraer linfocitos T del paciente —un tipo de células inmunes que se encargan de la defensa del organismo—, reprogramarlos en el laboratorio para hacerlos más efectivos y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. Ari no pudo verlo, pero la terapia llegó al centro sanitario y su legado continúa. “Se sentiría muy orgullosa de lo que ella y su madre Àngela iniciaron, y estaría superfeliz de haber podido ayudar a pacientes que están en una situación parecida a la suya”, explica Urbano.

El médico (Bilbao, 66 años) forma parte del equipo científico que ha consolidado al Clínic como un referente en las innovadoras terapias CAR-T. Entre sus paredes se han desarrollado dos CAR-T académicos —el ARI-I, para leucemia linfoblástica aguda y linfomas; y el ARI-II, para mieloma múltiple—, y se ha gestado la red organizada de hospitales para administrar estas terapias dentro de la sanidad pública española. “Es un modelo único en el mundo: hacer una red estructurada de centros que preparan y administran un CAR-T que esté supervisado y autorizado por la agencias reguladoras, y que es sostenible porque se reembolsa”, destaca Urbano. Con estos CAR-T académicos, más baratos que los desarrollados por la industria farmacéutica y que cuentan ya con el aval de la Agencia Española del Medicamento, ya han tratado alrededor de medio millar de pacientes con estos tumores hematológicos en todo el país. Y la investigación no para.

Cuenta Urbano que están intentando que la Agencia Europea del Medicamento autorice estos CAR-T académicos para distribuirlos por Europa. Y están en estudio también “otros ARIs” con enfoques más innovadores, explica: “En el CAR-T introduces un chip genético para redirigir [los linfocitos T manipulados genéticamente] al tumor porque detecta, digamos, una diana. Pero a veces, si la célula tumoral pierde esa diana, el CAR-T deja de funcionar. Así que estamos haciendo CAR-T que detectan dos dianas para que si pierde una ataque la otra”. El grupo del Clínic quiere dar el salto también a los tumores sólidos, que todavía se resisten a estos tratamientos, y planean un ensayo en un tipo de cáncer de mama. Otra rama de investigación es mejorar el procedimiento para preparar los CAR-T, por ejemplo, administrando “el chip genético en vena, en lugar de coger las células del paciente, prepararlas en el laboratorio…”, expone Urbano. “Eso significa que se introduce y se prepara el CAR-T en el propio paciente. Es inmediato, mucho más rápido y además es universal, para todos los pacientes”.

El legado de Ari todavía no ha tocado techo. Queda mucho por explorar, asegura Urbano.

Pregunta. ¿Cuál ha sido la respuesta de los 500 pacientes tratados?

Respuesta. Lo que tienen en común estos 500 pacientes es que todos están en fase muy avanzada de la enfermedad, o sea que han recibido múltiples tratamientos y han sido resistentes, y tienen una expectativa de vida limitada. Entonces, lo primero que tienes que conseguir es eliminar la enfermedad. Y luego, que se mantenga esa eliminación. Dependiendo de la enfermedad, se consigue una remisión completa en el 90% de los pacientes con leucemia linfoide aguda, en el 60% de los que tienen mieloma múltiple y en el 50% de los que tienen linfoma. Luego necesitas un seguimiento a largo plazo para ver si eso que has conseguido se mantiene en el tiempo. En el caso, por ejemplo, de la leucemia linfoide aguda y linfomas, se puede decir, grosso modo, que de esos pacientes tan sensibles, tan frágiles, después de cuatro años de seguimiento, un tercio están vivos y sin enfermedad. ¿Curados? Muy probablemente.

P. ¿Qué han significado estas innovadoras terapias en el cáncer hematológico?

R. En los 40 años que llevo de hematólogo, creo que ha sido uno de los tratamientos que más me han impresionado en cuanto a eficacia y a una toxicidad escasa, [tienen] una eficacia extraordinaria, como yo no había visto nunca. La pega es que esa eficacia se ciñe a un grupo de enfermedades nada más, a las leucemias linfoides agudas, a los linfomas y al mieloma múltiple. Y está muy bien. Pero da pena que no se haya conseguido ese resultado extraordinario en otras enfermedades hematológicas y en otros tumores sólidos. Hay que creer en la ciencia y que se encuentre la clave para que eso que hemos conseguido en estas enfermedades se consigan en otras. Pero está siendo difícil.

P. Sobre el papel, es un plan sin fisuras: coger al ejército defensivo del organismo, entrenarlo al laboratorio y devolverlo al cuerpo más fuerte para atacar al tumor. Pero en la práctica, ¿por qué solo se logra una remisión completa y duradera en un tercio de los pacientes?

R. Las fisuras están en que, en primer lugar, tú tienes que encontrar una diana que sea muy consistente, que esté presente en el 100% de las células tumorales, porque si en una no está, esa célula que no tiene la diana va a reaparecer. Entonces hace falta que sean tumores que tengan un 100% de expresión de la diana que tú vas a utilizar. El otro punto es que es difícil encontrar también una diana que no se expresen tejidos vitales: el CAR-T va a atacar la célula que tiene esa diana, pero no va a reconocer si la célula es tumoral o no. En los tumores sólidos, es muy difícil encontrar una diana que no esté presente en tejidos vitales y eso está limitando mucho.

P. ¿Por qué recaen los pacientes tratados?

R. Por dos motivos fundamentales. Uno es la pérdida de la diana, lo que se llama escape inmunológico: si una célula entre un millón no tiene esa diana, esa célula va a recaer. Y la otra es que a veces el propio CAR-T se queda cansado, exhausto en su función, y desaparece por agotamiento o porque el propio organismo lo rechaza y lo elimina.

P. ¿Hay herramientas o biomarcadores para prever qué pacientes van a ir bien o no?

R. Sí. El más importante es la cantidad de masa de enfermedad: cuanta más haya en el momento del CAR-T, más probabilidades hay de que vuelva la enfermedad. De ahí el esfuerzo actual de antes de dar el CAR-T, intentar eliminar la inmensa mayoría de la enfermedad, aunque sea con otros medios, como quimio o con anticuerpos monoclonales, pero que llegue al tratamiento del cáncer con la menor cantidad posible de enfermedad.

P. ¿La estrategia sigue siendo, entonces, dar el CAR-T como última opción terapéutica o, como sucede con otras inmunoterapias, avanzarla a estadios más tempranos?

R. Primero se ha probado en pacientes que no tenían otra solución. Vistos los resultados, ahora se está administrando en fases más precoces. En leucemia y linfoma, donde hay estudios aleatorizados y hay resultados, el CAR-T está demostrando que, por ejemplo, en segunda línea en linfoma, es mejor que el tratamiento convencional (quimio y autotrasplante). El CAR-T está demostrando que, cuanto más precoz sea la fase de la enfermedad, cuanto menos tratado está el paciente, cuanto mejor tenga su sistema inmunitario y menos heterogeneidad del tumor, mejores resultados del CAR.-T Lo que antes conseguía un 50% de remisiones completas en fases muy muy avanzadas, cuando se da en fases más precoces de enfermedad, es el 70%.

P. La FDA, la agencia reguladora estadounidense, advirtió en 2023 del riesgo de desarrollar tumores asociados al CAR-T. ¿En qué quedó esa alerta?

R. Lanzó el comunicado de que se podían desarrollar linfomas T. Las células de la defensa del paciente son en realidad unas células muy concretas que se llaman linfocitos T. Para preparar un CAR-T, tú coges los linfocitos y los manipulas genéticamente. Has metido un chip genético en su interior y, en algún caso muy infrecuente, ese chip genético se puede incorporar en un gen que controla que la célula no se dispare. Entonces, en los casos excepcionales en los que el chip genético se ha incorporado por mala suerte a ese gen, ha hecho que se pueda desarrollar un linfoma, una tumoración maligna de linfocitos T. Eso es así. Hay algún caso descrito. ¿Cuál es la probabilidad? Después de esa advertencia ya ha habido varios grupos internacionales que lo han analizado y el resumen es que de más de 8000 pacientes tratados con CAR-T, la incidencia de este linfoma es de 0,008. Bajísimo. El desarrollo de un segundo cáncer en pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia es muy superior.

La gran barrera que hay en el cáncer es que es nuestro tejido, somos nosotros”

P. ¿Qué pasa con los CAR-T en tumores sólidos? Un estudio en modelos animales encontró beneficios de estas terapias para cáncer cerebral, de páncreas o de pulmón

R. Llevar el CAR-T a tumores sólidos es complejo porque no hay una consistencia de un antígeno [la diana en las células tumorales que permite al CAR-T identificarlas y aniquilarlas]. Y, a veces, se expresa también en tejidos vitales. Además, el tumor sólido es impenetrable, el tema físico influye: que sea un tumor duro, pétreo, hace que los propios CAR-T tengan dificultades físicas para entrar. Y luego, encima, el tumor sólido tiene un sistema defensivo contra las células inmunes del propio paciente y al darle el CAR-T, lo rechaza. ¿Por dónde van los tiros en tumores sólidos? Los que trabajan en ello están añadiendo un gen que fabrica una sustancia que barrena el tumor para facilitar la penetración del CAR-T dentro del tumor. Otra línea es, en vez de dar el CAR-T por vena, inyectarlo directamente en el tumor.

P. ¿Cuál es el techo de la terapia CAR-T?

R. En el tratamiento del cáncer, la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, han sido los pilares del tratamiento durante muchos años. Ahora, claramente, hay dos pilares más: uno es ver qué mutación genética tiene este tumor y dar la medicación que reestablece el metabolismo que altera ese gen; y el otro es la inmunoterapia, que incluye el CAR-T y todo aquello que haga que el sistema inmune del paciente ataque el tumor. ¿Dónde estará el techo? Habrá que verlo, pero conceptualmente es muy interesante porque desde un punto de vista biológico, la inmunoterapia es jugar con el viento a favor. Es decir, nuestro sistema inmunológico tiene un efecto contra el cáncer y lo que estás haciendo es empujar a ese sistema inmune contra el cáncer, estás actuando a favor de la biología. Eso tiene muchísimas posibilidades. Es todo un arma terapéutica. El gran inconveniente que hay en el cáncer, la gran barrera, es que es nuestro tejido, somos nosotros. Es un tejido anómalo, amorfo, raro, pero es nuestro tejido, nuestro organismo. Algo propio, nuestras propias células.