Miguel Ángel Perales, oncólogo: “Lo que estamos haciendo hoy con la terapia celular CAR-T contra el cáncer parece ciencia ficción”

La revolución terapéutica que se ha instalado en la lucha contra el cáncer está regalando victorias hasta hace poco impensables. El doctor Miguel Ángel Perales, jefe del Servicio de Trasplante de Médula Ósea de Adultos del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York, es, como acostumbra a pasar con los oncólogos, conservador en las expectativas y no le gusta usar a la ligera la palabra curación, pero, en su caso, el día a día invita al optimismo. “La diferencia entre lo que hago yo y lo que hacen otros colegas en oncología con tumores sólidos es que yo doy tratamientos que pueden curar a los pacientes”, resuelve seguro. Se refiere a los tratamientos CAR-T, una terapia celular que ha sacudido el abordaje tradicional del cáncer hematológico. Esta técnica, que ya se usa para tratar algunas leucemias y linfomas, consiste en extraer linfocitos T del paciente —un tipo de células inmunes que se encargan de la defensa del organismo— , modificarlos en el laboratorio con ingeniería genética y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. “En linfoma [tratado] con CAR-T, la tasa de curación es del 45%”, ejemplifica el médico. Antes de los CAR-T, el porcentaje de curados era la mitad.

Perales (Bruselas, 56 años) ha recalado en Barcelona en medio de una gira europea repleta de compromisos profesionales y personales, desde el cumpleaños de su hija en París hasta una conferencia en un congreso de hematología en Rumania. El médico, de padre español y madre inglesa, lleva 25 años en Estados Unidos, viendo pacientes e investigando los entresijos del cáncer. El salto que se ha dado en este tiempo es de gigante, admite este científico, experto en terapia celular: “Lo que estamos haciendo hoy, día a día en la clínica, con la terapia CAR-T puede parecer ciencia ficción. Cuando le explico al paciente que vamos a recoger sus células, le vamos a poner un vector dentro y, de repente, todas esas células van a atacar al cáncer, es algo que parece ciencia ficción”, reflexiona.

Pregunta. ¿Qué ha significado la terapia CAR-T en el abordaje del cáncer hematológico?

Respuesta. Ha sido un cambio total del tratamiento. Tenemos pacientes que están vivos hoy gracias a esto. Yo llevo más de 20 años haciendo trasplante [de células madre] alogénico, que son células de un donante, y también autólogo, con células del paciente mismo, y con este tipo de tratamiento hemos podido curar pacientes, pero en aquellos donde no funciona el trasplante autólogo, las opciones son muy malas, por ejemplo, en linfoma. Donde primero se aprobó el tratamiento CAR-T fue en estos enfermos tras la recaída y ahora tenemos resultados a largo plazo de que siguen con vida más de cinco años después. Lo que ha cambiado desde 2017, cuando se aprobó por primera vez los CAR-T, es que ahora hemos hecho un ensayo en segunda línea: son pacientes que recaen pronto, dentro del primer año o que ni siquiera responden a la primera línea de tratamiento. En este grupo, sabemos que los resultados clásicos con la quimioterapia o, incluso, con trasplante autólogo son muy malos, y el ensayo que hicimos fue una comparación entre llevar al paciente directamente al CAR-T o hacer el tratamiento clásico de quimio seguido de trasplante autólogo. Y lo que vimos es que el CAR-T funciona mejor, es más efectivo, menos pacientes van a recaer y hay más pacientes vivos que con el tratamiento clásico.

P. Los CAR-T empezaron con pacientes que estaban desahuciados, sin alternativa terapéutica, y ahora dice que avanzan a estadios más tempranos. ¿Cuál es la hipótesis? ¿Cuanto antes se administra, mejores resultados habrá o es demasiado agresivo para emplearlo pronto?

R. En oncología hay dos filosofías. Unos dicen: “Yo guardo el mejor tratamiento para después, por si no me funciona el primero”. Y mi filosofía es la contraria: si tenemos algo que funciona bien, mejor lo damos de primera línea, porque si no, igual no llega al paciente de la segunda línea o a la tercera línea. Desde el punto de vista inmunológico, cuanto más tratamiento se da, peor van a estar las células T que vamos a usar para hacer el CAR-T. Así que el paciente que recibe el CAR-T antes, va a tener un sistema inmunológico más sano que el que lo recibe en tercera, cuarta o quinta línea.

P. ¿Los CAR-T pueden acabar desplazando completamente al trasplante de médula tradicional?

R. En mi práctica corriente, el 80% o 90% de los pacientes donde doy CAR-T para el linfoma difuso de células grandes, es en segunda línea [antes de un eventual trasplante]. Y lo que hemos visto en Estados Unidos es que el nivel más alto de trasplante autólogo fue en el 2015 y, desde entonces, ha ido bajando. Y va a bajar más y más porque el tratamiento CAR-T es mejor. De vez en cuando hay un paciente que tiene una recaída más tarde y que le ponemos un trasplante, y si recae después del trasplante, le ponemos después un CAR-T. Pero la mayoría de los pacientes que yo estoy tratando en mi centro son con CAR-T en segunda línea.

Tenemos pacientes con cáncer que están vivos hoy gracias a la terapia CAR-T”

P. ¿Los CAR-T apuntan, entonces, a acabar siendo el tratamiento de primera línea, incluso antes de la quimioterapia?

R. Antes de la quimio, no. Pero creo que lo que vamos a ver es que, en pacientes que tienen un linfoma muy agresivo, que sabemos de antemano que van a ir mal con la quimio, se empezará con un par de ciclos de quimio y después se dará CAR-T en primera línea. Pero hay que demostrar que eso es mejor que hacer lo típico.

P. Los CAR-T, en cualquier caso, no están exentos de efectos secundarios. ¿Qué impacto tienen estos daños colaterales?

R. Hemos aprendido mucho: cuando empezamos, de los primeros 10 pacientes, ocho fueron a la UCI. Pero también eran pacientes que se estaban esperando varios meses para llegar al CAR-T, eran enfermos muy avanzados, con varias líneas de tratamiento… Hoy en día, hemos aprendido mucho de la selección del paciente, los estamos tratando mucho antes y el manejo de las complicaciones lo llevamos mejor: hay dos complicaciones muy específicas del CAR-T, que son el síndrome de citoquinas y la neurotoxicidad, que pueden aparecer entre 24 y 48 horas y ahora lo tratamos de manera más agresiva y, de la neurotoxicidad, casi todos los pacientes se recuperan del todo. La mortalidad debida al tratamiento tras un trasplante alogénico puede ser del 10% al 20%; en CAR-T, es menos del 1%. Para mí, las complicaciones que tenemos con el CAR-T es algo que podemos manejar sin problema y el riesgo de perder a un paciente es muy raro.

P. Una de las limitaciones de los CAR-T es su precio: las terapias comercializadas por la industria farmacéutica rondan los 300.000 euros por paciente. Incluso el CAR-T académico desarrollado por el Hospital Clínic, que es más barato, sigue siendo caro (unos 90.000 euros). ¿Qué se puede hacer?

R. Para eso no tengo respuesta. Lo que sí puedo decir es que en Estados Unidos analizamos si era más barato hacer CAR-T o trasplante autólogo y demostramos que era más barato poner el CAR-T. Y la razón era porque el 55% de los pacientes que estaban en el grupo de control, acababan recibiendo CAR-T: en vez de recibir CAR-T de inmediato cuando tienen una recaída, pasaban a quimio y luego, si la quimio no funciona, van a CAR-T, o si la quimio funciona, van a trasplante y si no funciona, van a CAR-T. O sea, que se trata de CAR-T ahora o CAR-T después. Pero el coste es mucho más porque se tiene que pagar todo lo que se pone antes. Yo no puedo decir cómo vamos a bajar el precio. El CAR-T académico es un modelo muy interesante, que es único en España. Pero en Estados Unidos no se podría hacer.

P. ¿Cuál es la responsabilidad de la industria en este tipo de fármacos? Porque, aquí hay la particularidad de que, para hacer estas terapias, emplean las propias células del paciente.

R. Es una terapia que cuesta producirla. Es un tratamiento que se hace para cada paciente y hay que tener en cuenta todo el gasto de sacar las células, mandarlas, producirlas… El margen que hay en eso es mucho menor que en unas pastillas.

P. Una de las propuestas que se propone es el pago por resultados, según la respuesta de ese fármaco.

R. Es una idea muy interesante, es un modelo que tiene mucho valor y que aquí se podría hacer. En Estados Unidos, no. Pero desde el punto de vista de la economía de la salud, es un modelo muy interesante. Lo que sí se hace en Estados Unidos en leucemia linfoblástica aguda para niños es que solo pagan si al día 28 están en remisión.

P. Los CAR-T, pese a ser prometedores, no son infalibles. Algunos pacientes recaen. ¿Por qué sucede esto?

R. Hay varias razones. El CAR-T va a reconocer el CD19, que está en la superficie de la célula y está presente en todas las células B normales y tu CD19 es el mismo que el mío. O sea, que si yo hago el vector, esta parte biológica del CAR-T, funciona para los dos. A veces, las células del linfoma van a perder el CD19 y en unas células que van a recaer, si ya no existe ese CD19, el CAR-T ya no sirve. Otra razón puede ser que las células T se cansan desde el punto de vista inmunológico y ya no funcionan. A veces, las células T no tienen persistencia, paran de funcionar o el linfoma se hace invisible a los CAR-T.

Creo que el trasplante de células madre va a desaparecer y vamos a tener terapias celulares más específicas”

P. ¿Revolucionarán los CAR-T también los tumores sólidos?

R. Hemos visto resultados prometedores en algunos casos, como el mesotelioma, donde se ha hecho trabajo también en combinación con inhibidores de puntos de control [un tipo de inmunoterapia]. Pero en tumores sólidos, la biología es algo diferente, hay más variaciones en los tumores porque crecen a más largo plazo. Y también, el microambiente tumoral es más difícil para el sistema inmunológico, hay más supresión de las células inmunológicas. Yo creo que sí que habrá algo, pero va a tardar.

P. Si hace 20 años pensaban que los CAR-T eran ciencia ficción, ¿qué otra ciencia ficción hoy podremos ver convertida en realidad en el futuro?

R. Donde no tenemos CAR-T es en leucemia mieloide aguda, que es una enfermedad donde, mayoritariamente, hacemos trasplante alogénico. Ahí nos falta un CAR-T, hay ensayos y creo que en cinco años podríamos tener uno. Poco a poco, creo que el trasplante alogénico va a desaparecer y vamos a tener terapias celulares más específicas, menos complicaciones, menos efectos secundarios y menos riesgo de mortalidad debido al tratamiento. Creo que en 5 o 10 años vamos a llegar a tener CAR-T para tumores sólidos. Y también la plataforma de las vacunas del covid va a cambiar mucho las opciones en vacunas del cáncer.

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