Terapia CAR-T: la última bala contra los linfomas de Hodgkin más resistentes

Entre unos laboratorios llenos de probetas y las consultas de oncología repletas de pacientes del Hospital Sant Pau de Barcelona se ha cocinado la última bala contra algunos tipos de linfomas refractarios a todos los tratamientos: el CAR-T30, una nueva terapia experimental que, en estudios preliminares, ha mostrado los primeros signos de eficacia contra linfomas de Hodgkin que no responden a los fármacos convencionales. La terapia sigue la técnica de otros CAR-T, que extraen los linfocitos T de los pacientes para mejorarlos en el laboratorio y volver a inyectarlos en el organismo para que reconozcan y aniquilen mejor las células cancerosas. El CAR-T30, diseñado y desarrollado íntegramente en el Sant Pau, se ha probado con 10 pacientes en un ensayo en fase I para demostrar su seguridad, pero ya ha dado también las primeras muestras de eficacia: la mitad de los enfermos han tenido una remisión completa. Habrá que ver, no obstante, si esta desaparición del tumor se consolida en el tiempo y si los resultados se replican en nuevos ensayos con más pacientes. Este estudio inicial todavía no ha sido publicado aún en ninguna revista científica, pero sí se han presentado en el Congreso Europeo de Hematología esta semana.

El linfoma de Hodgkin afecta, según la Sociedad Española de Oncología Médica, a tres de cada 100.000 personas; esto es, que cada año se detectan en España unos 1.400 casos nuevos. Es de las neoplasias hematológicas más frecuentes, explica el doctor Javier Briones, director del Grupo de investigación de Inmunoterapia Celular y Terapia Génica del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau (IIB-Sant Pau): “Es de los linfomas más curables y hay muchos tipos de tratamiento: quimioterapia, trasplante de médula y otros tipos de inmunoterapias. Pero hay entre un 20% y un 30% de los pacientes que no responden a ningún tratamiento y no tienen alternativa terapéutica. Y son pacientes jóvenes, de una media de 30 años”.

Para ellos, para todos esos enfermos con tumores resistentes al arsenal terapéutico convencional, las terapias CAR-T se abren paso como una nueva estrategia para aniquilar esas complejas neoplasias. Este tipo de terapia génica, que extrae un tipo de glóbulos blancos del paciente y los reprograma en el laboratorio con ingeniería genética para devolverlos reforzados al organismo y que reconozcan y maten las células tumorales, ya se ha comercializado para otro tipo de tumores hematológicos, como la leucemia linfoblástica aguda o el mieloma múltiple.

La estrategia terapéutica del Sant Pau es, en esencia, similar a las comercializadas, pero tiene matices y particularidades para afinar el ataque a las células tumorales del linfoma de Hodgkin. El CAR-T del Sant Pau está diseñado para dar “armas”, en palabras de Briones, a un tipo concreto de linfocitos T para que reconozcan una proteína —la CD30— que están en la superficie de las células tumorales de este tipo de linfoma. “La diana terapéutica a la que va dirigido este CAR-T es diferente a la de los que están comercializados. Este se dirige a la molécula CD30, que se expresa en el 100% de los linfomas de Hodgkin. Esta proteína da vida al tumor, le ayuda a proliferar”. Los otros CAR-T que están en el mercado se dirigen contra otras proteínas, como la CD19.

De todos los tipos de linfocitos que hay, el CAR-T del Sant Pau se focaliza en unos de ellos: los linfocitos T de memoria, “porque son los que tienen más capacidad antitumoral”, justifica Briones: “Cogemos las células T del paciente y las enriquecemos, les damos un arma para que reconozcan esas moléculas [CD30] que están en las células tumorales”. Las identifican y acaban con ellas.

Los estudios en fase I están diseñados para comprobar la seguridad de una terapia, pero los primeros resultados ya arrojan resultados de eficacia que, eso sí, habrá que constatar con más estudios, matiza Briones. La mitad de los pacientes hicieron una repuesta completa, lo que significa que la enfermedad ha desaparecido. Al menos, por ahora: llevan entre un año y siete meses de seguimiento a los distintos pacientes, pero habrá que ver si esta remisión persiste en el tiempo o el tumor vuelve a aparecer. El resto de los enfermos del ensayo han tenido una respuesta parcial: disminuyó la carga de enfermedad, pero quedan células tumorales presentes. “En el CAR-T, cuando no tienes una respuesta completa, la enfermedad evoluciona. Los CAR-T son muy buenos, pero no son milagrosos: podemos inducir una respuesta completa, e incluso curar a algunos pacientes, pero vencer al cáncer es muy difícil”, lamenta el hematólogo del Sant Pau.

Una terapia en estudio

Queda camino por recorrer. El estudio en fase I solo es el primer paso y, aunque ya está en marcha el ensayo en fase II, hay que esperar para constatar que los resultados se mantienen. No hay, por ahora, ninguna terapia CAR-T comercializada contra CD30 para linfoma de Hodgkin, aunque hay otros dos grandes ensayos en marcha en Estados Unidos, apunta Briones.

Para Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic y uno de los artífices del primer CAR-T académico aprobado en España, este primer estudio “es una buena noticia porque se ha desarrollado un producto que tendrá utilidad” en un grupo de pacientes, pero hay que demostrarlo de forma más contrastada y publicar los resultados en alguna revista científica, agrega.

Coincide José María Moraleda, coordinador de Terapias Avanzadas del Instituto de Salud Carlos III: “Es un primer paso que nos permite tener esperanza, pero necesita tener un seguimiento”. En cualquier caso, asegura, se trata de un “avance importantísimo” lo logrado por los investigadores del Sant Pau: “Es una tecnología puntera, de un grupo español y para tratar a pacientes que no tienen alternativas terapéuticas. Es un avance muy sustancial porque, cuando vas a una segunda o tercera línea de tratamiento y el pronóstico se ensombrece mucho, un tratamiento que tenga una respuesta del 50% es una excelente noticia. Estamos hablando de que hay un porcentaje de esa gente que se puede curar”.

Moraleda explica, además, que hay pocas investigaciones de CAR-T para linfoma de Hodgkin porque es una enfermedad que responde muy bien a la quimioterapia, pero advierte de que “los que van mal, son dificilísimos de curar”. El médico, que también es jefe de servicio de Hematología en el Virgen de la Arrixaca de Murcia y miembro de la Sociedad Española de Hematología, pone en valor que el CAR-T del Sant Pau esté dirigido a los linfocitos T de memoria porque, asegura, son linfocitos que “naturalmente sobreviven más y es una elección muy inteligente” para que la terapia surta efecto.

Más barato

Moraleda celebra también el desarrollo de este CAR-T académico que, a diferencia de los comercializados por compañías farmacéuticas, es más barato y accesible. El Clínic de Barcelona también desarrolló dos, uno para leucemia linfoblástica aguda y otro para mieloma múltiple. “Un medicamento de 300.000 euros se nos queda en 50.000. Y los CAR-T comerciales, mientras los preparan, tardan un mes y algunos pacientes no llegan. El académico lo puedes tener en dos semanas”.

Según el último informe del Ministerio de Sanidad sobre las terapias avanzadas, de hace un año, a 31 de marzo de 2021, se había realizado cerca de 500 solicitudes para el tratamiento de pacientes con los CAR-T. La inmensa mayoría (375), para linfoma B difuso de células grandes y cerca de un centenar para leucemia linfoblástica aguda. En los últimos meses, no obstante, se ha ampliado el número de centros que emplean esta terapia génica y, previsiblemente, el número de pacientes también aumentará.

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