La revolucionaria terapia celular CAR-T busca abrirse paso más allá del cáncer de la sangre

Hay un tratamiento contra el cáncer que, en apenas una década, ha revolucionado el pronóstico de los tumores de la sangre. Es la terapia celular CAR-T, una inmensa obra de ingeniería genética que consiste en extraer linfocitos T del paciente —un tipo de células inmunes que se encargan de la defensa del organismo—, modificarlos en el laboratorio para hacerlos más efectivos y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor el tumor. Parece ciencia ficción, admiten sus impulsores, pero es tan real como que ya ha regalado miles de victorias impensables. Y las que le quedan. La terapia CAR-T se ha consolidado con éxito en el tratamiento de un puñado de cánceres hematológicos, como algunas leucemias o linfomas, pero todavía tiene una asignatura pendiente: los tumores sólidos, donde no ha conseguido resultados favorables. Una investigación publicada este miércoles en la revista Science Advances, sin embargo, abre un nuevo filón para llevar esta revolucionaria terapia celular más allá del cáncer de la sangre: en un estudio en modelos animales, científicos del Centro Oncológico Montefiore Einstein de Nueva York han demostrado que una versión más potente y optimizada de los CAR-T mejora la supervivencia en ratones con un tumor cerebral, cáncer de páncreas y de pulmón.

La biología de los tumores sólidos, mucho más compleja, ha sido la gran piedra en el zapato para aterrizar con éxito la terapia CAR-T más allá del cáncer de la sangre. El doctor Xingxing Zang, profesor de Oncología y de Microbiología e Inmunología en la Facultad de Medicina Albert Einstein y autor del estudio, pone el foco en todo ese ambiente que rodea al tumor y frena la eficiencia del tratamiento: “Los tumores sólidos generalmente tienen un microambiente tumoral inmunosupresor muy fuerte, que inhibe la persistencia de CAR-T e induce el agotamiento (la ausencia de función) de CAR-T in vivo”, explica. Tampoco es sencillo encontrar en la superficie de las células malignas los antígenos tumorales, que son unas moléculas que funcionan como una especie de señuelo, una carta de presentación del tumor que le sirve al sistema inmune para identificar cuáles son las células malignas. En las terapias CAR-T, la selección del antígeno es clave porque la actividad de los linfocitos T modificados genéticamente se dirige contra las células tumorales que expresan ese determinado antígeno.

En su nueva investigación, Zang, que es también director fundador del Instituto de Inmunología del Cáncer del Centro Oncológico Integral Montefiore Einstein, se ha sumado a los intentos de la comunidad científica por construir nuevos CAR-T que funcionen mejor en tumores sólidos. Y lo ha hecho rediseñando partes de la estructura de estas máquinas moleculares para crear un CAR-T más eficiente y potente. Su terapia, que usa dos mecanismos novedosos, se probó en ratones a los que se les había implantado varios tipos de tumores sólidos humanos.

El CAR-T diseñado por el equipo de Zang —se llama TOP CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent CAR)— se dirige a un nuevo señuelo, el antígeno B7-H3, una molécula presente en las células tumorales y poco habitual en el tejido sano. “Nuestros estudios previos demostraron que B7-H3 se expresa ampliamente no solo en células de tumores sólidos humanos, sino también en la vasculatura tumoral, mientras que tiene una expresión muy limitada en tejidos normales”, explica el científico. Esta nueva diana, asegura Zang, tiene ventajas con respecto a otras porque “puede apuntar a muchos tipos de tumores sólidos” que presenten este antígeno; “tiene efecto antiangiogénico”, porque impide la formación de los vasos sanguíneos por los que se puede alimentar el cáncer; y reduce la inmunosupresión que genera este antígeno en el microambiente del tumor.

Pero Zang no solo ha perfeccionado el objetivo de ataque, sino que ha reforzado sus CAR-T con un nuevo coestimulador que ayuda a activar los linfocitos T para que ataquen las células tumorales. “Queríamos que nuestros CAR no solo unieran las células T a los tumores sólidos, sino que también, al unirse específicamente a B7-H3, evitaran que B7-H3 interfiriera con la capacidad de las células T para atacar y destruir las células cancerosas y sus vasos sanguíneos”, justifica el científico en una nota de prensa de su institución.

En conversación por correo electrónico, Zang profundiza en este rediseño de los CAR-T y apuntala las ventajas de este nuevo coestimulador, completamente distinto al empleado en otras terapias CAR-T aprobadas por la FDA (la agencia estadounidense del medicamento), asegura. “Desde 2017, la FDA aprobó seis terapias CAR-T que utilizan [las proteínas] CD28 o 4-1BB como coestimuladores, que desempeñan funciones importantes en la activación/agotamiento y en la persistencia de las células CAR-T. Nuestro TOP CAR utiliza TMIGD2 como coestimulador, que es completamente diferente de las células CAR-T aprobadas por la FDA. Nuestro TOP CAR estableció un porcentaje más bajo de células agotadas, por lo que las células CAR-T tienen una mejor función; un mayor porcentaje de células de memoria central, por lo que las células CAR-T tienen una mejor función y persistencia; una mayor proporción de células T CD8/CD4 dentro tumores, por lo que las células CAR-T tienen una mejor capacidad para destruir tumores y menos efectos secundarios; y produjeron menos citocinas, por lo que las células CAR-T tienen una mejor persistencia y menos efectos secundarios asociados a las citoquinas”, celebra.

En términos de supervivencia, en los modelos animales estudiados, Zang señala que, “en comparación con la tercera generación de CAR-T, el TOP CAR mostró eficiencias terapéuticas”. Y pone un par de ejemplos: el TOP CAR permitió que siete de nueve ratones con glioblastoma (un tumor cerebral) sobrevivieran, mientras que con los otros CAR-T solo lo hicieron tres de nueve; en los modelos con tumores de páncreas humanos, cuatro de siete ratones tratados con TOP CAR sobrevivieron, mientras que solo uno de siete logró vivir tras recibir los CAR-T de tercera generación. “Con base en nuestros resultados, queremos llevar esta nueva terapia a ensayos clínicos en pacientes con cáncer en un futuro cercano, particularmente en tumores sólidos resistentes a inhibidores de puntos de control inmunológico, como cánceres de cerebro, hígado, páncreas, ovario, próstata, etc.”, avanza el científico.

Un primer paso

El estudio de Zang es apenas un primer paso, una nueva vía abierta en el camino que están labrando diversos grupos de investigación en el mundo por perfeccionar los CAR-T y adaptarlos a los distintos tumores, explica Alberto Mussetti, director de la Unidad de Trasplantes de Células Hematopoyéticas y Terapia Celular del Instituto Catalán de Oncología de L’Hospitalet: “Para tumores sólidos, los CAR-T funcionan muy poco o nada. En muchos casos, porque no son capaces de atacar el tumor sólido. Este estudio puede ser una prometedora estrategia para superar estas resistencias y se añade al listado de tentativas de construir nuevos CAR-T”, expone el hematólogo, que no ha participado en esta investigación.

Por su parte, Francisco Aya, oncólogo del Hospital Clínic de Barcelona, recuerda que las grandes dificultades para hacer llegar los CAR-T a los tumores sólidos son “encontrar un antígeno diana que sea específico del tumor y no se comparta con otros tejidos sanos, y también que esta terapia llegue bien” a la masa cancerosa, porque estos tumores sólidos pueden tener un microambiente a su alrededor que reprime el ataque del sistema inmune. “Y además de reconocer la célula maligna, estos CAR-T tienen que acompañarse de un coestimulador que facilite la respuesta citotóxica [de las células del sistema inmune para aniquilar el tumor]”. El médico, que tampoco ha participado en la investigación de Zang, asegura que este estudio “ha encontrado un coestimulador diferente, que parece más seguro y mejora el tipo de respuesta” del sistema inmune. Pero advierte de que los hallazgos, por ahora, son in vivo e in vitro y hay que ver si los resultados se trasladan cuando se prueben en humanos. “Este estudio es un reflejo del esfuerzo que se está haciendo en el desarrollo de estas terapias, pero es pronto para ser optimistas con estas estrategias. No lanzaría las campanas al vuelo”, apunta.

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