El futuro de la tecnología de ARN mensajero, la revolución científica que ha ganado el Nobel

Hay una molécula frágil e inestable que es esencial para la existencia humana: se trata del ARN, encargado de recoger las instrucciones de la vida guardadas en el ADN y convertirlas en las proteínas que nos permiten respirar, comer, correr o leer. Es una molécula efímera porque se desintegra pronto, pero sirve para casi todo. Incluso para curar enfermos: las vacunas contra la covid basadas en la tecnología de ARN mensajero —son las propias células del cuerpo las que producen moléculas con capacidad terapéutica— han salvado miles de vidas y sus artífices, los investigadores Katalin Karikó y Drew Weissman, acaban de llevarse el Nobel de Medicina por el desarrollo de esta técnica. Su potencial, de hecho, va más allá de la covid y la comunidad científica ya explora sus posibilidades en otras enfermedades, como el cáncer, la gripe, el VIH o dolencias autoinmunes.

La tecnología de ARN mensajero consiste en diseñar una especie de ARN a demanda en el laboratorio —con instrucciones para fabricar una proteína o un trozo de virus, por ejemplo—, de modo que, al introducirlo en la célula, esa molécula sintética sea leída por la maquinaria celular y empiece a producir la proteína deseada. En el caso de la covid, la operativa de estas vacunas de ARN mensajero consistía en transportar dentro de la célula las instrucciones de ARN externo para que las células fabricasen la proteína de la espícula del virus y esta fuese localizada por el sistema inmune.

No ha sido un camino fácil llegar a convertir la técnica en una terapia efectiva —Karikó contó que sus primeras investigaciones fueron rechazadas hasta, incluso, perder el puesto en la universidad—, pero el éxito de la vacunación masiva contra la covid con esta plataforma ha dado un espaldarazo a la técnica. “La impresionante flexibilidad y velocidad con la que se pueden desarrollar vacunas de ARN mensajero allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer”, celebraba ayer el jurado de los Nobel.

La comunidad científica ya está en ello. Hace poco menos de un año, una investigación en ratones demostraba el potencial de una vacuna universal contra la gripe diseñada con la tecnología de ARN mensajero: los ensayos en roedores y hurones probaron que la terapia protegía contra todos los subtipos conocidos del virus de la influenza, una veintena. Los autores concluyeron que, como sucede con la vacuna contra la covid, este preparado no protegía de la infección, pero sí de la fase más grave de la enfermedad.

Karikó también señaló, en una entrevista a este diario, que Moderna —una de las farmacéuticas que diseñó una vacuna contra la covid— también está desarrollando una vacuna contra el virus respiratorio sincitial, que causa la mayoría de las bronquiolitis en los niños más pequeños cada invierno. “Esta empresa tiene además dos ensayos en marcha de una vacuna contra el VIH y también contra el virus de Epstein-Barr, que podría ser la causa de la esclerosis múltiple. Hay además una nueva vacuna experimental contra el nipah [un virus emergente en Asia que tiene una mortalidad de entre el 40% y el 75%]. Es interesante que tanto Moderna como BioNTech [otra de las compañías que desarrolló una vacuna contra la covid] han anunciado que están desarrollando vacunas de ARN contra el herpes zóster. Ya existe una, pero cuesta unos 800 euros. La ventaja de las vacunas de ARN mensajero es que son baratas y se pueden desarrollar muy rápido”, valoraba.

A propósito del uso de la tecnología del ARN mensajero en el VIH, el propio Weissman se mostraba, en una entrevista a EL PAÍS, optimista con el potencial de esta técnica en una infección sin cura y con decenas de intentos frustrados en busca de una vacuna: “Hemos trabajado en vacunas para el VIH durante muchos años y ahora tenemos algunos ensayos clínicos con las vacunas de ARN y creemos que en los próximos seis o siete años tendremos una vacuna efectiva para el VIH”.

Sin diana concreta en VIH

Julià Blanco, investigador de IrsiCaixa, coincide en que “la tecnología de ARN tiene un sitio en el desarrollo de vacunas contra el VIH”, pero es prudente: “El paso limitante es identificar cuál es el antígeno que tenemos que poner en la vacuna. El ARN para la vacuna producirá una proteína del VIH en nuestro organismo que tiene que generar anticuerpos neutralizantes y eso en el VIH eso es muy difícil. No sabemos qué proteína queremos. Y es muy difícil que el ARN nos vaya a salvar si no tenemos claro el diseño del antígeno”. El científico incide, además, en que, en el caso del VIH, la implementación de una vacuna de estas características es compleja: “El VIH es un problema enorme en África y si tenemos que incidir en algún sitio es en el África Subsahariana. Y en ese punto, la tecnología de ARN, que es susceptible a las temperaturas [como se trata de una molécula muy inestable, las vacunas hay que mantenerlas a temperaturas muy bajas (las de la covid, a -80 grados)], quizás no sea la mejor porque necesita una infraestructura y una logística difícil de trasladar a África”.

Blanco añade, no obstante, que en lo que sí puede ayudar la tecnología de ARN mensajero es a “generar vacunas muy rápidamente”. Se vio en la pandemia: mientras que una vacuna convencional puede tardar unos 10 años en desarrollarse, Moderna tardó 42 días en tener un ARN mensajero candidato a vacuna después de que China publicase la secuencia genética completa del SARS-CoV-2. “Esta tecnología ha demostrado el valor que tiene: la rapidez para generar nuevas vacunas. Construir ARN es más sencillo que una proteína, que es lo que hacíamos antes. En las vacunas de ARN, construyes el ARN y lo inyectas, y las proteínas las hacen nuestras propias células”, explica.

Más allá de los virus, también hay investigaciones con ARN mensajero para desarrollar vacunas contra la malaria, la borreliosis, que se transmite con la mordedura de una garrapata, y contra la encefalitis transmitida por garrapatas.

Otro campo donde la tecnología de ARN mensajero apunta a ocupar un lugar destacado en la historia es en el cáncer. De hecho, ya se estaba estudiando ahí antes de que explosionara la pandemia. El médico e inmunólogo Ugur Sahin, fundador de BioNTech —la compañía que desarrolló, junto a Pfizer, otra de las vacunas contra la covid—, ya estaba probando en humanos esta tecnología para tratar el cáncer con la intención de desarrollar una vacuna específica para cada paciente. La idea era leer el ADN del tumor, identificar proteínas de la superficie (los antígenos) y escribir un ARN mensajero con las instrucciones para fabricar esas proteínas, de forma que, al entrar en la célula, la propia maquinaria celular crease esos antígenos del tumor y las defensas del organismo se activasen ante el cáncer.

Tímidos brotes verdes en cáncer

Y hay tímidos brotes verdes en este entorno. Las farmacéuticas Moderna y Merck anunciaron a finales del año pasado resultados favorables en sus ensayos preliminares (fase 2b) de una terapia con ARN mensajero contra el melanoma: las compañías aseguraron que esta vacuna en combinación con la inmunoterapia pembrolizumab, reduce un 44% el riesgo de muerte y recaída.

Son resultados “prometedores”, calibra Laura Angelats, oncóloga del Hospital Clínic de Barcelona. Pero añade: “Debemos ser prudentes porque es un número limitado de pacientes y en un tipo de tumor en concreto. Necesitamos más datos y con más tipos de tumores”. También se está investigando en cáncer de pulmón y hepatocarcinoma, indica Angelats, pero en fases muy iniciales. “Estamos hablando de tratamientos complementarios a la cirugía, no en fases metastásicas”.

En cáncer de páncreas, el tumor más letal, una vacuna de ARN mensajero en combinación con fármacos convencionales logró que ocho pacientes respondiesen de forma positiva: la terapia logró activar el sistema inmune de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio y, en los 18 meses que duró el ensayo, ninguno de los ocho tuvo una recaída. Karikó, con todo, se mostró cautelosa: “Esto es un avance porque se pensaba que en este tumor era imposible. Pero el tratamiento solo funcionó en la mitad de pacientes”. La investigadora advirtió de que se trataba de un ensayo con pocos pacientes y no se podía generalizar: “La vacuna era básicamente su última oportunidad. Su sistema inmune estaba ya muy débil, aunque seguía funcionando. Lo que necesitábamos era generar inmunidad mediada por linfocitos T asesinos [una clase de glóbulo blanco]. Ocho respondieron, y 18 meses después no vieron su cáncer reaparecer. Otros ocho no respondieron y sufrieron recaída. Uno de los pacientes que respondió tenía metástasis y, aun así, sus tumores desaparecieron. No sabemos por qué. Sí que observamos que los pacientes que no respondieron tenían tumores un poco más grandes. Ahora hay que seguir acumulando información y entender por qué unas personas reaccionan y otras no. Así es la ciencia”.

Angelats insiste en tomarse “los datos con cautela” y advierte de que este tipo de tecnologías, además de costosas, no se pueden desarrollar en cualquier centro, sino en instituciones de alto nivel técnico. “El procedimiento para tener una vacuna es hacer una biopsia al tumor del paciente y un análisis de sangre. Se secuencian y se miran estos antígenos que hay en el tumor y no en la sangre. Cuando se detectan, se selecciona un número determinado y, a partir de ahí, se diseña la vacuna. Es personalizada, para cada tumor y cada paciente”, explica.

Los límites de esta tecnología están por ver. “El ARN se va a utilizar en cada vez más terapias”, auguraba Weissman hace poco más de un año, tras recibir el Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA. “Con el ARN, hemos sido capaces de modificar dos tipos de células inmunitarias dentro de ratones y hacer CAR-T [una técnica que consiste en extraer las células inmunes del propio organismo, reprogramarlas y volverlas a inyectar para que reconozcan las células malignas] para curarles de fibrosis cardiaca. Y lo estamos llevando a humanos. Creemos que seremos capaces de curar la anemia falciforme con una sola inyección de ARN”. El científico aseguró que también se está investigando esta tecnología para tratar dolencias autoinmunes, como el lupus o la artritis reumatoide.

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