El tortuoso camino en busca de una vacuna contra el VIH

Hace 40 años que la comunidad científica y el virus del VIH comenzaron una guerra sin cuartel. No hay ganadores, por ahora. A pesar de los augurios más optimistas de los primeros años, que pronosticaban, en 1989, una vacuna contra el VIH “en cinco años”, la realidad —y el virus— resultaron más tozudos: ni en cinco, ni en 10, ni en 30 años se ha logrado la vacuna. La contienda está en tablas: el virus sigue vivo, pero asediado; la ciencia no ha logrado eliminarlo, pero sí mantenerlo a raya con potentes antirretrovirales. La diversidad del VIH, con una inmensísima capacidad de mutación, y sus extraordinarias habilidades para esconderse del sistema inmune, han frustrado, por ahora, la búsqueda de una vacuna. Se han estudiado centenares de prototipos, pero solo siete han llegado a ensayos de eficacia con humanos (fase IIB o III) y ninguno ha logrado resultados contundentes. El último intento fallido ha sido el estudio internacional MOSAICO: hace unas semanas, el ensayo en fase III se paró antes de tiempo al ver que la vacuna no protegía contra la infección. En esta especie de carrera entre el gato y el ratón, dicen los expertos, el virus va por delante. Por ahora.

Las cifras dimensionan la guerra: el VIH se ha cobrado alrededor de 40 millones de vidas desde que se describiese por primera vez en los años ochenta y aun ahora continúa causando 650.000 muertes y 1,5 millones de nuevos casos cada año en el mundo. Hay buenos tratamientos y se ha logrado cronificar la agresiva infección, pero no se cura. A la investigación para prevenir la infección (vacunas y otras estrategias) se han destinado, al menos, unos 19.000 millones de dólares entre el año 2000 y 2019, según cálculos del Grupo de Trabajo de Investigación y Desarrollo de Seguimiento de Recursos para la Prevención del VIH. Pero el virus sigue vivo.

De entrada, el VIH siempre tiene las de ganar. Porque sabe, entre otras cosas, cómo neutralizar al sistema inmune desde la misma puerta de entrada: cuando entra en el organismo, se integra y agazapa en un tipo de células inmunitarias, los linfocitos CD4, claves para alertar al sistema inmune de la presencia de agentes extraños. “El VIH es un virus de una inteligencia absolutamente asombrosa porque es capaz de infectar y establecerse en santuarios nobles de nuestro organismo. Los linfocitos CD4 son células de memoria que quedan en alerta para el resto de la vida [para no tener una infección]. No se mueren hasta que yo me muera. Si tengo un virus en esas células, nunca me lo sacaré de encima”, explica Josep Mallolas, jefe de la Unidad de VIH-Sida del Hospital Clínic de Barcelona.

El virus inserta su material genético en el genoma de las células CD4 y lo manipula para que, en lugar de que estas hagan su función inmunitaria, se dediquen a hacer más copias del virus. Así, a la vez que se replica y gana territorio, el VIH va destruyendo las CD4 y con ello, mermando el sistema inmune que protege al ser humano. Hay, además, algunas células infectadas que en lugar de replicar el virus, se instalan en un estado de latencia, como dormidas, y el VIH puede quedarse ahí, callado y escondido, en esos reservorios virales, durante años.

En cuatro décadas de investigación, la ciencia ha logrado hacer la infección “controlable”, apunta Beatriz Mothe, investigadora de la Fundación Lucha contra las Infecciones. Pero hay retos por delante, como atajar el diagnóstico tardío —un tercio de los infectados se detectan tarde—, evitar nuevas infecciones y, sobre todo, desarrollar vacunas. “Necesitamos llegar a una cura funcional, tratamientos que no solo controlen la infección [como hacen ahora los antirretrovirales], sino también que la curen. Y necesitamos una vacuna preventiva: esta es la única forma de erradicar esta pandemia”, sentencia.

No será que no lo han intentado. Desde mediados de los años 80 andan en ello investigadores de todo el globo. Pero sin éxito, por ahora. “El gran problema es la naturaleza propia del virus: se replica muy rápidamente y en ese proceso, hace espontáneamente cambios. No se ha encontrado una zona suficientemente estable del virus para [la que dirigir] una vacuna”, admite Vicenç Falcó, jefe de Infecciosas del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.

Un virus muy diverso

La idea siempre ha sido enseñar al sistema inmune a reconocer y luchar contra ese invasor extraño. De una forma u otra: vacunando con un virus inactivado, usando proteínas de su envuelta o mezclando varias estrategias para entrenar a las defensas del organismo y que reaccionen rápidamente cuando se encuentren con el virus real. Pero nada ha funcionado.

La primera generación de vacunas —o intentos— fue con los “modelos clásicos”, explica José Alcamí, investigador del Instituto de Salud Carlos III y miembro del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas. Se usaron, por ejemplo, virus inactivados o proteínas de la envuelta del VIH, con la intención de que el sistema inmune aprendiera a activarse y generase anticuerpos cuando se topase con el virus real. Pero, en la práctica, la respuesta inmune fue muy débil o nula. “Esa estrategia no funcionó porque las envueltas del VIH son muy diversas entre pacientes: el virus tiene una capacidad enorme para ir evolucionando y mutando, mucho más que la gripe o el SARS-CoV-2. Tenemos muchos subtipos de VIH circulando a la vez y no vamos a tener una proteína que nos cubra toda esa diversidad”, señala Mothe.

La comunidad científica apostó también por desarrollar vacunas que indujeran una respuesta de las células del sistema inmune: a diferencia de la primera generación, que buscaba promover la formación de anticuerpos contra el VIH, ahora se intentaba alentar la producción de otra área del sistema inmune, las células clave en la defensa antiviral (los linfocitos T). Un prototipo fue el estudiado en el ensayo STEP: una versión atenuada (no dañina) de un adenovirus funcionaba como vehículo para transportar tres genes del VIH producidos sintéticamente con los que se esperaba que, al entrar en contacto con el organismo, este lo reconociese y generase una potente respuesta inmune. Pero tampoco funcionó. “Fracasaron y, además, se infectó más gente vacunada que del grupo de placebo”, rememora Alcamí, que también es médico del Clínic.

En otra vuelta de tuerca a la investigación, se apostó por crear vacunas que combinasen las dos estrategias fallidas e indujesen, a la vez, una respuesta celular y de anticuerpos. Un ensayo con esta estrategia en Tailandia logró un 30% de eficacia, pero también tenía sus limitaciones, apunta Mothe: “Se testó en personas con poco riesgo de adquisición del VIH y con un subtipo que circula solo en esa zona. Cuando se intentó reproducir en población de más riesgo y en otros subtipos, como el que circula por el África Subsahariana, donde hay más diversidad de virus, no hubo señal de eficacia”. El estudio MOSAICO, que se acaba de parar, pertenecía también a esta generación de vacunas que buscaban una doble respuesta.

¿Por qué han fallado todos los intentos? Primero, por la variabilidad del virus, muy superior a la de otros microorganismos. En el tiempo en el que el sistema inmune detecta el virus y reacciona creando anticuerpos, el virus ya ha mutado y cuando las defensas del organismo, creadas ad hoc para ese primer virus con el que se toparon, empiezan a trabajar, el VIH genera, mediante mutación, variantes resistentes a esos anticuerpos. Además, señala Alcamí, los anticuerpos van dirigidos contra esa proteína de la envuelta del virus que sirve como llave para entrar a las células, pero acceder a esa molécula y neutralizarla no es fácil. Pone un ejemplo: “En el SARS-CoV-2, la proteína es como una mano abierta con cinco dedos y los anticuerpos van dirigidos contra esos dedos. En el VIH, la proteína tiene una estructura de puño cerrado y solo se despliega cuando interacciona con el receptor [de la célula a la que se va a integrar]. Los anticuerpos, aunque los tengamos, no alcanzan esos dedos porque están ocultos en esa estructura cerrada”.

El organismo no sabe atacar al virus de forma efectiva, concreta Ana Céspedes, directora general mundial de Operaciones de la Iniciativa Internacional por una Vacuna contra el Sida (IAVI, por sus siglas en inglés), una organización mundial sin ánimo de lucro que investiga un preparado preventivo. “El número de cepas dominantes del VIH son 60 y se recombinan entre ellas, lo que lo hace muy diverso: no estás atacando un virus, sino muchos distintos”, lamenta. Además, el VIH ataca justo a células responsables de la respuesta inmune (las CD4) y tiene una capacidad rapidísima de infiltarse y esconderse en el cuerpo, añade: “A las cuatro horas de una una infección por vía sexual, el virus ya está escondido”. Todo juega en contra. “El organismo no sabe atacar al virus. Tenemos que ser mejores que nuestro cuerpo”, resuelve Céspedes.

Con el revés del MOSAICO, la comunidad científica vuelve a los primeros pasos en la carrera por la vacuna. No hay ningún prototipo más, por ahora, en ensayos clínicos avanzados (fase III), aunque hay estrategias en en estadios más iniciales. En esta nueva era de búsqueda de vacunas, la revista Science publicó en diciembre resultados positivos de un estudio fase I con otro abordaje basado en anticuerpos altamente neutralizantes, una clase rara de anticuerpos que pueden neutralizar varias cepas del virus a la vez.

No es la primera vez que se intentan inducir estos potentes anticuerpos con una vacuna pero, por ahora, no habían tenido éxito porque las células inmunes (células B) que producen esta especie de ejército de élite no suelen activarse cuando se encuentran con las proteínas de la envuelta del virus. Para sortear estos baches, se diseñó una proteína que preparaba a las células B para que reaccionen y un grupo de científicos probó su eficacia con 48 participantes: los resultados, publicados en Science, demuestran que van por el buen camino, pues tras la vacuna, los participantes aumentaron la presencia de células precursoras de estos robustos anticuerpos. Se trata, sin embargo, de “una prueba de concepto”, dicen los autores, un primer paso crucial, en la estrategia por obtener anticuerpos altamente neutralizantes contra el VIH. Queda recorrido: esta vacuna, por sí sola, aún no puede inducir unos anticuerpos altamente neutralizantes lo suficientemente maduros como para proteger de la infección.

En estos anticuerpos de élite puede estar la clave para una futura vacuna preventiva. Pero no será fácil ni rápido, advierte Céspedes. Probablemente se necesitarán varios tipos de estos anticuerpos altamente neutralizantes, bien maduros y en altas cantidades para generar una buena protección. “Esto nos hace ser optimistas de que hay un camino. Hay luz al final del túnel, pero no sabemos cómo de largo será el túnel”.

El talón de Aquiles del VIH

La guerra continúa. Otra estrategia en marcha es intentar abrir y hacer accesible ese “puño cerrado” que es la proteína de la envuelta del virus, para que los anticuerpos puedan penetrar en ella y neutralizarla. Además, esa especie de estructura blindada, tiene “talones de Aquiles”, apunta Alcamí, que pueden dar ventaja a los anticuerpos: “Dentro de esas estructuras cerradas del virus hay como unos agujeros moleculares a los que los anticuerpos pueden llegar”, agrega.

Desde el Clínic y el Carlos III están diseñando también otra estrategia contra el virus: una vacuna que bloquee a los llamados virus fundadores. “Si yo me infecto hoy, aunque me infecto de una persona con miles de virus circulando por su sangre, el virus infectivo es uno: el virus fundador”, apunta Mallolas. Los investigadores han encontrado que esos virus fundadores tiene características comunes y han diseñado moléculas con esos parámetros para armar su vacuna, pero aún falta camino hasta ver este prototipo en un ensayo a gran escala.

Eduardo Fernández Cruz, jefe de Inmunología del Hospital Gregorio Marañón, asegura que la vacuna “tendrá que ser capaz de generar una respuesta neutralizante potentísima, algo que funcione muy rápido para evitar que el virus despliegue sus mecanismos de escape”. No es tarea fácil. Pero no hay que cejar en ello, reclama Ferran Pujol, director del centro comunitario BCNCheckpoint, que reclutó participantes para el MOSAICO: “Me preocupa que se detenga la financiación, que las compañías abandonen la búsqueda de una vacuna. Es necesaria”. Céspedes concuerda sobre “la urgencia” de seguir investigando: “No nos podemos conformar con un tratamiento crónico, con tener el VIH en un rinconcito del cuerpo. Cada cinco minutos muere un niño de sida en el mundo. Este tema tiene que seguir estando en la agenda”.

No se espera una vacuna a corto plazo. Algunos, como Alcamí, incluso, dudan de si será posible alguna vez un preparado para prevenir la infección: “Todavía no sabemos si será posible una vacuna contra el VIH. Estamos en ese grado de incertidumbre. Veremos antes fármacos que alcancen una cura funcional que una vacuna preventiva”.

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