Hacia una vacuna universal de la gripe gracias a las llamas

Una combinación de anticuerpos de llamas y de humanos administrada mediante un virus protege de casi todos los tipos de gripe. El experimento se ha realizado en ratones y muestra toda la complejidad de la lucha contra el virus de la gripe o influenza, pero también buena parte del ingenio humano. Aunque aún queda mucho para su ensayo en humanos y muchas cosas pueden salir mal hasta entonces, esta nueva estrategia acerca la promesa de una vacuna universal contra la influenza.

El virus de la gripe es uno de los más escurridizos que hay. Además de los centenares de tipos, subtipos y cepas identificados, su tasa de mutación —y así escapar al radar del sistema inmunitario— es muy alta. Buena parte de esa habilidad del virus para la fuga se la debe a una sustancia que, como si fueran flores, brota de su superficie en ramilletes de tres en tres. Se llama hemaglutinina (HA), una proteína que destaca en un doble sentido: es la encargada de fijar el virus a la célula infectada pero también es la parte más expuesta y a la que primero reaccionan las defensas.

Por eso, las vacunas actuales apuntan contra la hemaglutinina, en particular sus tres cabezas. Pero esta porción es también la más mutable. En 1968 un brote de gripe iniciado en Hong Kong degeneró en la tercera mayor pandemia del siglo. En apenas un año murió un millón de personas. Su enorme impacto se debió en buena medida a que las defensas humanas no estaban entrenadas. El virus, el H3N2, mostraba una variación en la cabeza de la HA que retrasó su detección por parte de los anticuerpos. Desde mediados del siglo pasado, el virus de la gripe H3N2 ha sufrido 75 cambios en las proteínas HA. Esto ejemplifica porqué la vacuna es también diferente cada año y solo puede diseñarse para una o dos de las cepas dominantes cada temporada.

A diferencia de los humanos, los anticuerpos de camélidos son más pequeños y tienen diferentes objetivos

Un amplio grupo de investigadores han ideado una estrategia compleja y muy diferente: si la cabeza de la HA es muy variable, ¿por qué no ir contra los tallos que la unen al resto del virus? Aunque no son los primeros en hacerse esta pregunta, su respuesta sí es diferente y, sobre todo, ha resultado exitosa. La han probado en ratones y, aunque muy preliminares, sus resultados son realmente esperanzadores. La práctica totalidad de los roedores sobrevivieron a dosis letales de diversos tipos de gripe y la inmunización duró meses. 

El camino hasta obtener los resultados, que publica ahora Science, es fascinante. A diferencia de la parte superior, el tallo de la hemaglutinina apenas cambia con el tiempo. Además, es muy similar entre unos tipos de virus y otros. La teoría es impecable: si encontráramos unos anticuerpos que se pegaran al virus por el tallo de la HA, impedirían que este pudiera adherirse a las células usando la cabeza de la HA. Pero la mayoría de los anticuerpos no reaccionan ante esta porción del virus y, de hacerlo, no se acoplarían. La llave para esa cerradura estaba en los camellos, las alpacas o las llamas.

"Los anticuerpos de los camélidos se conocen desde hace algún tiempo y tienen varias propiedades únicas que los hacen atractivos para el desarrollo de fármacos", explica en un correo electrónico el investigador de la división de enfermedades infecciosas y vacunas de Janssen y coautor del estudio, Joost Kolkman. En efecto, en 1989, el profesor Raymond Hamers, entonces estudiante, encontró en el sistema inmunitario de camellos y búfalos de agua un tipo de anticuerpos desconocidos hasta entonces. "Pueden unirse a sitios inaccesibles para los anticuerpos convencionales gracias a su forma y pequeño tamaño", añade Kolkman. Son unas 10 veces más pequeños que los anticuerpos humanos.

Así que Kolkman y otra treintena de científicos seleccionaron cuatro diferentes anticuerpos de un grupo de llamas inmunizadas con vacunas contra diversos tipos de virus de la gripe o con respuesta inmune a la hemaglutinina de otros. En cultivos, vieron que detectaban y actuaban contra la HA, tres de ellos en el tallo. Pero cada tipo de anticuerpo de camélidos actuó contra una determinada variedad de virus. Además, son monovalentes, es decir, solo se fijan a un único punto de unión. Así que decidieron fusionar varios para crear un superanticuerpo. "Se pueden vincular entre sí fácilmente para crear anticuerpos multiespecíficos que se unan a diferentes puntos [del virus] del mismo o diferentes objetivos. Esta multiespecificidad es clave para lograr una amplia cobertura de patógenos altamente variables como la influenza", detalla el investigador holandés.

Antes de probarla en ratones, la creación con cuatro tipos de anticuerpos diferentes de las llamas se completó con una porción de un anticuerpo humano (inmunoglobulina G). La fusión buscaba, entre otras cosas, acercarse a la respuesta que tendría el sistema inmunitario humano. "Se puede realizar la humanización de los anticuerpos de llama obteniendo anticuerpos que comparten más del 98% de identidad con los anticuerpos humanos", explica Kolkman. Tras inyectar estos anticuerpos de amplio espectro a los ratones antes de infectarlos con la gripe, comprobaron que su tasa de supervivencia era mayor que con las vacunas convencionales. Es más, vieron que algunos tipos de virus que no eran atacados por ninguno de los anticuerpos por separado sí lo eran por el compuesto.

Respuesta inmune

Quedaba un último gran obstáculo. La gripe es un virus que afecta a las vías respiratorias y se propaga por el aire, no mediante inyecciones. Entre los autores de este experimento están María Limberis y buena parte del equipo del programa de terapia génica de la Universidad de Pensilvania (EE UU). En 2013, Limberis demostró que se podía introducir en las mucosas nasales de ratones y hurones mediante inhalación genes que expresaran anticuerpos. El ensayo usó un virus no patógeno que portaba los genes, se colaba en las células de las vías respiratorias y lograba crear y multiplicar anticuerpos de la gripe. Y es el paso que han repetido ahora, logrando una inmunización casi universal frente a la gripe en ratones.

"La respuesta inmune de ratones y humanos es muy parecida pero no idéntica", aclara el profesor de investigación ya retirado del Centro Nacional de Biotecnología, Juan Ortín. Este investigador, referencia en España en el estudio de la gripe desde los años ochenta, recuerda que la estrategia expuesta no es la única que promete no la vacuna universal, que le parece exagerado, sino una "de amplio espectro". Así, el equipo del doctor Peter Palese, de la Escuela de Medicina Icahn de Nueva York, también tiene por objetivo a los tallos de la hemaglutinina.

Para Ortín, "las dos estrategias van en la misma dirección: potenciar la respuesta inmune del individuo frente a la parte más conservada de esa proteína que es clave para la inmunidad. Si eso se lograra sería un avance enorme, con una inmunización o a lo sumo dos, estaríamos protegidos contra cualquier virus de la gripe, no solamente de los que infectan normalmente sino contra cualquier otro que pudiera aparecer".