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La oncología pasa de estudiar la célula a concentrarse en los genes

Las mutaciones y los procesos bioquímicos son las claves de los nuevos tratamientos

Representación de una doble hélice de ADN.
Representación de una doble hélice de ADN. reuters

Hace pocos años, lo que definía un cáncer era el lugar donde aparecía y el aspecto de las células implicadas. Así se habla de neoplasia de pulmón de célula pequeña o no, de tumores escamosos o epiteliales. Pero los avances en genómica y un mejor conocimiento de lo que ocurre dentro de las células y entre ellas, unido a los avances tecnológicos para analizar y comparar datos han permitido nuevos y más acertados abordajes. El congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que terminó el martes 7 de junio en Chicago ofreció una buena serie de ejemplos de estas posibilidades.

Número de mutaciones. Ya no se trata solo de ver qué tipo de alteración en el ADN está relacionada con cada tipo de cáncer. Por ejemplo, en el de colon hay varias proteínas implicadas (Kras, Nras, Braf, PI3k), explica Josep Tabernero, del Instituto de Oncología del Hospital Vall d'Hebron (VHIO), que presentaba varios trabajos en el congreso. Pero el pronóstico cambia en función de la proporción de células mutadas que hay en el paciente. No es lo mismo si lo están todas o solo una parte, y de ello depende el tratamiento y la probabilidad de curación o mejoría. Para medirlo hay que secuenciar muchos genomas de la muestra, algo que ahora se puede hacer con las herramientas del Big Data, las que permiten manejar enormes bases de datos. "Se trata de convertir el Big Data en small data [datos al detalle]" describe Tabernero.

Mutaciones compartidas. Si un cáncer ya tiene un tratamiento que depende de la mutación presente, ¿por qué no probarlo si la alteración genómica ocurre en un tumor en otra localización? La idea fue lanzada el año pasado en el congreso de la ASCO, y este se han presentado ya algunos datos. Un estudio que presentó John Hainsworth, del Instituto de Investigación Sarah Cannon, de Nashville, se centró en cuatro de las más conocidas: HER2 (mama), BRAF (melanoma), Hh (basocelular de la piel) y EGFR (un tipo de cáncer de pulmón). Cada uno de ellos tiene un fármaco indicado: trastuzumab (Roche), vemurafenib (Roche), vismodegib (Janssen) y erlotinib (Boehringer Ingelheim) respectivamente. Lo que se hizo fue dar el medicamento a personas con esas mutaciones pero con cánceres diferentes al indicado. En total se probó en 129 personas con 12 tipos de cáncer diferentes, y se vio que había resultados en 29, correspondiente a pacientes con cáncer colorrectal, de vejiga y vías biliares tratados con trastuzumab y un tipo de cáncer de pulmón medicado con vemurafenib. El ensayo sigue en marcha.

Biopsia líquida. Se denomina así a un análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo del paciente que busca el ADN de las células cancerosas. Tiene la ventaja de que evita biopsiar, y se puede hacer repetidamente. Se trata de algo bastante nuevo. Para validarlo, un estudio presentado por Philip Mack, del Centro Integral para el Cáncer de la Universidad de California Davis  comparó las mutaciones así obtenidas en 15.000 mujeres (la mayor muestra jamás analizada) con el Atlas del Genoma del Cáncer, que es el mayor estudio de secuenciación de tumores . El resultado no fue solo de una coincidencia casi total, sino que con el análisis del ADN de los tumores circulantes se vio una posible fuente de resistencias futuras por la aparición de una alteración que en las biopsias tradicionales no se había encontrado.

 Actuaciones combinadas. Aplicar varios fármacos a la vez con distintos mecanismos de actuación parece una buena idea con un problema práctico: hay que comprobar que la suma de las toxicidades no lo hace inasumible para el paciente. Por eso primero se prueba a darlos secuencialmente, explicó Enriqueta Felip, del VHIO. Eso se ha ensayado, por ejemplo, con cánceres de pulmón con mutación en el gen ALK. El estudio J-Alex ha demostrado que dar alectinib  (Roche) después de la qumioterapia reduce un 44% el tamaño del tumor incluso cuando ya se habían generado resistencias al tratamiento estándar actual, el crizotinib (Pfizer).

Interferir vías celulares. Cada proceso en una célula es una catarata de pequeños pasos. Los fármacos actúan sobre uno de ellos. Pero los tumores suelen encontrar vías secundarias para salvar el obstáculo que la medicación les pone en el flujo. Por eso una buena idea, basada en el conocimiento de los pasos del proceso canceroso, es poner varios obstáculos en distintas partes del camino, explica Ana Arance, del Hospital Clínic de Barcelona. Es lo  que ella ha ensayado en melanoma metastásico. Tradicionalmente, la supervivencia  para estos tumores era de menos de un año. El uso de vemurafenib la aumentó a un año. Lo último es combinarlo con cobimetinib (Roche), que actúa en otro paso inhibiendo la acción de la proteína MEK, que es un paso posterior, y así se ha conseguido duplicar la supervivencia.

Interferir procesos de reparación del ADN. Cuando una célula se divide, tiene que copiar toda su información genética. En el proceso es normal que haya errores. También se producen estos por factores externos (radiación solar, alcohol, tabaco). Por eso en todas la células hay toda una serie de herramientas que se dedican a reparar esos errores. Si no se solucionan, la célula puede morir, pero también puede descontrolarse. De hecho, la mitad de los cánceres tiene fallos en ese proceso que son, precisamente, los que desatan el comportamiento anormal de las células. Lo que el olaparib (AstraZeneca) hace es  explotar esta debilidad de las células, parando otros procesos de reparación. Con ello la célula va acumulando errores hasta que muere. El tratamiento tiene la ventaja de que actúa sobre una herramienta concreta, por lo que las células sanas, que tienen todo un arsenal disponible, tienen repuesto para seguir arreglando su ADN. Las cancerosas, como ya les faltaban algunas, están en peor posición y mueren. El tratamiento ya se ha aprobado para cáncer de ovario. "Es el primer gran avance desde 1992", dijo Gordon Mills, coordinador del Zayed Institute para la Medicina personalizada.  

EL PAÍS ha acudido al congreso de la ASCO invitado por Roche.

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