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La pastilla para adelgazar funciona (en ratones y macacos)

Un fármaco desarrollado por el CNIO combate el exceso de tejido graso sin provocar efectos secundarios

Investigadores del CNIO han desarrollado un fármaco que reduce la obesidad en modelos animales.

La búsqueda de la píldora mágica contra la obesidad lleva décadas topándose contra los mismos muros. O se desarrollan fármacos no muy eficaces aunque relativamente inocuos para la salud, o sus efectos son claramente adelgazantes pero con un alto coste por fuego amigo, en forma de alteraciones del sistema nervioso o cardiovascular. Un ejemplo del primer caso sería el orlistat, que impide la asimilación del 30% de las grasas ingeridas y ofrece resultados modestos. Una muestra del segundo sería el supresor del apetito rimonabant, que la Agencia Europea del Medicamento retiró en 2009 por aumentar el riesgo de sufrir trastornos psiquiátricos graves, como ideas suicidas. De hecho, algunos de los últimos productos que han salido al mercado están sometidos a un estricto seguimiento para detectar posibles efectos secundarios.

En este escenario, la clave está en dar con un medicamento que permita adelgazar sin alterar otros procesos metabólicos. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) lo han encontrado, y funciona en animales de experimentación, como muestran en el artículo publicado en la revista Cell Metabolism. El fármaco, de administración oral, es tan específico que no se han detectado efectos no deseados relacionados con alteraciones de otras funciones, según los científicos. Y ha logrado una pérdida de grasa corporal del 20% en ratones y del 7,5% en macacos.

“El éxito en monos le da un gran valor añadido al trabajo, es un salto importante”, destaca Francesc Villarroya, jefe de grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatía de la Obesidad y la Nutrición. “Se trata de un trabajo muy relevante, especialmente por la ausencia de efectos secundarios y su clara orientación clínica”, añade.

Los investigadores del CNIO Ana Ortega-Molina, Elena López Guadamillas (sentada) y Manuel Serrano. ampliar foto
Los investigadores del CNIO Ana Ortega-Molina, Elena López Guadamillas (sentada) y Manuel Serrano.

El paso siguiente consistirá en determinar si se mantiene la eficacia en humanos. Es un salto “complejo, caro y lleno de incertidumbres; pero hay que hacer todo lo posible para intentarlo”, relata Manuel Serrano, del CNIO, cuyo grupo ha liderado el trabajo junto al de Rafael de Cabo, del US National Institute on Aging, de los National Institutes of Health estadounidenses.

Como suele ser frecuente en ciencia, el hallazgo arranca de una observación casual. “Si todo saliera como prevemos, no habría avances en la investigación”, comenta con sorna Serrano. El grupo de este científico trabajaba en supresores tumorales, genes que protegen frente al cáncer. Uno de ellos es el PTEN, que disminuye la actividad de la enzima PI3K, cuyo exceso de actividad se asocia a procesos neoplásicos.

Al modificar genéticamente ratones para potenciar la función de PTEN observaron que, como esperaban, bajaba la presencia de PI3K y estaban más protegidos frente a tumores. Pero también pesaban menos. ¿Se podría lograr lo mismo con un medicamento para emplearlo contra el sobrepeso? Se preguntó Serrano y su equipo en vista del hallazgo. La respuesta es el CNIO-Pl3Ki, un inhibidor farmacológico de la proteína Pl3K.

Hay dos vías de acción para combatir el sobrepeso: reducir el ingreso de calorías (dieta, disminuir la sensación de hambre, impedir la absorción de grasas) o potenciar el consumo de energía (aumentar el ejercicio físico, incrementar el metabolismo). La enzima Pl3K interviene en este equilibrio entre consumo y almacenamiento de nutrientes a nivel celular. “Y [la manipulación de esta regulación] es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad”, destaca Ana Ortega-Molina, primera firmante del artículo, que actualmente trabaja en el Memorial Sloan-Kettering de Nueva York. Como la enzima está en el centro de este proceso, comprobaron los efectos que tenía inhibir su actividad mediante este nuevo medicamento desarrollado en el CNIO.

Para ello, administraron pequeñas dosis del fármaco a ratones alimentados con una dieta rica en grasa. Los animales obesos perdieron un 20% de peso en los primeros 50 días -todo lípidos, nada de masa muscular u ósea- , momento a partir del cual se estabilizaron hasta situarse en valores normales. Durante los cinco meses de tratamiento, pese a no variar la alimentación, mantuvieron la pérdida de peso y los valores de glucemia (diabetes) y de grasa en el hígado (esteatosis hepática).

La experimentación con macacos se practicó con una dosis aún inferior para impedir la aparición de efectos secundarios. Perdieron un 7,5% de tejido graso y también mejoraron los síntomas de diabetes.

Los investigadores destacan dos consecuencias del trabajo, al margen de la eficacia en el efecto adelgazante. Una de ellas tiene que ver con que, a pesar de seguir administrando el fármaco, llega un punto en el que la pérdida de peso se estabiliza. “En obesidad no se puede perder peso continuamente, esto sería muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya más gasto y menos almacenamiento”, apunta Elena López-Guadamillas, del CNIO.

Este hecho ya es, en sí mismo, una garantía de seguridad del tratamiento: en animales no obesos, el tratamiento no produjo efectos y resultó inofensivo. Es decir, es un tratamiento muy selectivo que solo actúa en casos de exceso nutricional. Pero, además, los análisis efectuados no han detectado efectos tóxicos no deseados.

No hay efectos sobre la actividad cerebral, como se han detectado en otros productos adelgazantes. Tampoco en el hipotálamo, la región que controla procesos como el apetito y la saciedad, pero también de la sed, el sueño, la temperatura corporal o la presión sanguínea, razones por lo que es tan delicado intervenir en su funcionamiento.

Ahora, el objetivo está puesto en comprobar si el fármaco funciona en humanos. "Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmacéutica", plantea Serrano. 

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