Células madre con pies de plomo

"La sociedad quiere que todo pase inmediatamente, de hoy para mañana, y a veces nos equivocamos por nuestro optimismo". Juan Carlos Izpisúa es uno de los científicos que está en la vanguardia de la vanguardia, galopando a uña de caballo hacia soluciones basadas en el uso de las células madre para dar con la cura de las enfermedades más atroces. Sin embargo, reconoce que está "muy lejos" de la meta. La investigación con las células madre está poniendo encima de la mesa soluciones para el cáncer, el párkinson, la ceguera, la diabetes, el sida, los ictus y trasplantes de todo tipo de órganos. Y tanto Izpisúa como muchos de sus colegas creen que llegaremos a ver cómo se materializan. Pero reconocen que en la mayoría de los casos todavía queda mucho camino por recorrer y muchos obstáculos por sortear.

Ya se superaron otros, como los legales impuestos por gobiernos como el de George W. Bush, pero a cada nuevo paso surge otra piedra en el camino: desde cuestiones mundanas como papeleos que ralentizan la investigación científica hasta complejísimas cuestiones relativas a la propia naturaleza de la vida. Como expresa Izpisúa: "El problema de fondo todavía sigue estando ahí: el embrión sabe muy bien cómo hacer órganos y células específicas, lo hace todos los días. Pero nosotros no sabemos". Lo dice el científico que ha acaparado titulares al desarrollar los primeros minirriñones gracias a estas células que tienen la potencialidad de convertirse en cualquiera: una neurona o parte de la piel. Antes habían llegado los minicerebros desde Viena o los minihígados desde Japón.

Vamos más lentos de lo que nos gustaría. Entre otras razones, por los papeleos", admite Serrano

De momento, se han conseguido grandes avances, tangibles y espectaculares, en humanos: por ejemplo, hace unos días se daba a conocer un ensayo pionero que había ayudado a recuperar la vista a un grupo de personas con daños en la retina. Pero son logros que deben ponerse en perspectiva. "Es el primer ensayo y estamos todavía lejos. Es importante visualizarlo: el tejido que estamos generando in vitro es una placa petri en la que añadimos cosas, un cóctel de ensayo y error, no tiene nada que ver con el embrión que está en un nicho muy especializado. Nosotros, ciegos, añadimos cosas al azar. Lo que conseguimos son células parecidas pero no maduras, les falta ser totalmente funcionales", reconoce Izpisúa.

Lo que se ha conseguido es mejorar la visión a un grupo pequeño, de 18 personas, y el objetivo principal del experimento era observar si la implantación de células madre en la retina de las personas no degenera de alguna forma indeseada. Estas células madre cultivadas in vitro han estado cuestionadas para su aplicación en pacientes porque generaban cierto riesgo de alteraciones cancerosas y mutaciones inesperadas. Cada día que pasa estas pruebas son más estables y hace tiempo que no se dan casos como el conocido este verano sobre una mujer a quien le creció tejido nasal en la espalda por un injerto de ese tipo de células en su médula en 2005: querían resolver su paraplejia y únicamente obtuvo un tumor de tres centímetros pasados los años.

Siguiendo con el estudio para mejorar la vista, es el reto más fácil atacar una pequeña zona de la retina —de unos seis milímetros— donde la posibilidad de rechazo es menor y donde basta con cultivar un pequeño puñado de células para tratar la lesión. Nada que ver con los miles de millones de células que serían necesarias para reparar un corazón humano con estas técnicas, por ejemplo. Es algo que se ha probado en macacos pero el salto hacia la aplicación en humanos es monumental.

No creo que ninguno sepamos muy bien cómo hacerlo. Las posibilidades son maravillosas, pero no estamos listos", lamenta Muñoz

Se trata del salto fundamental que muchos científicos de este área, como Inder Verma, tienen que afrontar ahora. En eso anda el investigador del Insituto Salk (EEUU), pionero de la terapia génica, tras descubrir cómo funcionan los tumores cerebrales en ratones. "Hemos logrado unos resultados ilusionantes, ahora estamos hablando con los médicos, preguntándoles qué pruebas necesitan para comenzar con los ensayos clínicos en humanos", explica Verma, convencido de que esta generación verá una época en la que el cáncer "deja de ser una sentencia de muerte, como lo fue el sida" y en la que los nuevos tratamientos permitirán vivir a los enfermos una vida razonable durante muchos años.

También trabaja con ratones Manuel Serrano, investigador del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) responsable de uno de los últimos hitos de la investigación en células madre, realizando en el cuerpo de ratones vivos la técnica que, en una placa petri, le valió en 2012 el Nobel de Medicina a Shinya Yamanaka. El japonés logró que células adultas, de las que ya están cumpliendo con alguna tarea dentro del cuerpo humano, volvieran hacia atrás a un estado propio de las células madre embrionarias, esas que tienen toda la vida por delante y se pueden convertir en cualquier cosa. Estas células, denominadas iPS, pueden ser tan útiles como las embrionarias pero ahorran el sofocón ético y la escasez de materia prima, que generalmente dependía de los embriones desechados en tratamientos de fertilidad. Serrano y su equipo consiguieron reprogramar células adultas dentro del organismo del ratón, y allí siguen.

Permisos para dañar ratones

"Vamos más lentos de lo que nos gustaría. Entre otras razones, te voy a ser sincero, por los papeleos", comenta entre bromas. Su trabajo ahora se centra averiguar si esas células reprogramadas ayudan a reparar tejidos en el ratón, si recuperan el corazón después de un infarto más de lo normal. Para comprobarlo tienen que causarle importantes daños físicos a los animales y eso exige muchos permisos éticos y gestiones de laboratorio. En caso de que los resultados sean positivos, las ventajas son extraordinarias: si el organismo se repara desde dentro, se evitan los problemas derivados de injertar tejido ajeno. Pero si se quiere llevar a humanos, se plantearían otros serios problemas derivados de la propia técnica de Yamanaka: usa virus para incorporar en el ratón los genes que provocan la reprogramación de sus células.

"En la práctica médica hay que hacerlo sin añadir genes, reemplazándolos con fármacos aplicados de una forma local y transitoria. Los genes suponen alteraciones permanentes y están asociados a muchos problemas de seguridad y se deben evitar salvo en enfermedades gravísimas", advierte Serrano. Dar con estos fármacos que sustituyan a los genes es lo que está formando "un gran cuello de botella" en este campo de investigación. Serrano, Verma, Izpisúa y un buen número de científicos de primera fila coincidieron esta semana en Tenerife en una conferencia internacional sobre células madre e inmunología organizada por la UIMP, respaldada por la Fundación Alfonso Martín Escudero e impulsada por CIBICAN.

Allí quedó claro que hasta los más brillantes científicos del momento solos no pueden; con colegas, sí. Es el caso de Shoukhrat Mitalipov, el investigador que logró clonar células humanas por primera vez en la historia, y que acudió a Tenerife en busca de ayuda. Mitalipov tomó un óvulo humano, sacó su núcleo y lo reemplazó con el de una célula adulta de un donante; de este modo, comienza a producir un embrión del que se extraen las células madre. "Queremos abordar el problema de las enfermedades mitocondriales", explica Mitalipov, "pero carecemos de los conocimientos necesarios para desarrollar las células, por eso he venido para hablar con Juan Carlos [Izpisúa], que tiene más experiencia en cómo educar a una célula madre para convertirla en una específica".

Pura Muñoz dio la campanada a principios de año al descubrir ciertas claves de las células madre que permitirían evitar el envejecimiento muscular, en primer término, e incluso las enfermedades neurodegenerativas más adelante. Desde que publicó sus resultados en Nature está "de gira, como las folclóricas" y también recaló en esta conferencia, donde recalca sus dudas sobre la aplicación próxima de esta tecnología. "De verdad, no creo que ninguno sepamos muy bien cómo hacerlo. Las posibilidades son maravillosas, pero no estamos listos", lamenta esta investigadora de la Universidad Pompeu Fabra. "Los que trabajan con la retina, o con el corazón, saben dónde inyectar las células pero yo, que trabajo con las enfermedades del músculo esquelético, ¿dónde las pongo?", se pregunta Muñoz, "quizá en deportistas de élite para sanar una microrrotura concreta...". Aunque ella misma ha abierto un camino interesante en el campo de las células madre, reconoce que hoy por hoy tiene puestas sus esperanzas científicas en otras técnicas a la hora de tratar el deterioro de los músculos.

La tecnología de las iPS se sigue desarrollando, ya que inicialmente solo funcionaba en el 1% de las intentonas. En el caso de la técnica de clonación de Mitalipov, la tasa de éxito llega al 50% con los óvulos más sanos, con otros se estanca en el 12% y con algunos es imposible generar células madre. Dado que habría que multiplicar el proceso de forma importante para obtener un número importante para usarlas en terapias con humanos, la escasez de materia prima puede ser otro obstáculo. Los miniórganos desarrollados no se piensan para trasplantes, sino para ensayar fármacos y tratamientos con ellos.

Lo que conseguimos son células parecidas pero no maduras, les falta ser totalmente funcionales", reconoce Izpisúa

Otra barrera en el desarrollo de esta ciencia vanguardista son los dogmas, según Carlos Martínez Alonso, inmunólogo del CNB y exsecretario de Estado de Investigación. "En esta conferencia ha quedado claro que los dogmas deben ponerse en tela de juicio permanentemente. No tenga miedo del dogma, vaya más allá", recomienda, recordando que hasta que Mitalipov logró su clonación con la misma técnica que con la oveja Dolly se pensaba que era una vía muerta. Serrano, por ejemplo, no creía en sus posibilidades de éxito cuando intentó reprogramar células in vivo, pero lo intentó y funcionó. "Por eso hay que volver siempre a la ciencia del conocimiento, a seguir averiguando cosas en el laboratorio, para cuando las puertas se cierran", defiende Martínez.

Es precisamente lo que hace Izpisúa, que trabaja en paralelo con nuevas técnicas en el Instituto Salk, con células madre animales de las que obtiene tejidos humanos y averiguando cómo las salamandras consiguen reemplazar miembros amputados. "Estamos en fase de prueba y error. Nos puede tocar la lotería mañana o no tocarnos nunca. Yo confío en la capacidad científica y que eso terminará ocurriendo: como en un reloj de arena, la arena sigue cayendo, en muchos laboratorios, y la aportación del conocimiento de todos ayudará a que eso ocurra antes que después", asegura. Y reconoce que, ahora, se plantean nuevos dilemas éticos. Ahora que ya no es necesario destruir embriones para investigar en células madre, surgen otros debates como crear órganos humanos en embriones de cerdo o la manipulación del genoma humano para hacer frente a determinadas enfermedades.

En cualquier caso, y a pesar de las dudas, todos los científicos consultados se muestran convencidos de que se superarán estos obstáculos y otros futuros que vuelvan a interponerse en el camino. Izpisúa cree que "todo avanza tan rápido que puede ser mañana, pero también dentro de diez años". "Estamos lejos, pero no es un mensaje pesimista", explica Manuel Serrano. "Hoy en los hospitales se usan tratamientos que se estaban desarrollando hace 15 años, es su ritmo natural. Y dentro de un tiempo algo de todo esto estará también en los hospitales y se ofrecerá de forma rutinaria", asegura. "Llegará, eso es seguro".