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Reportaje:

Último tanteo de la carrera entre biólogos y bacterias

Los científicos afrontan las resistencias a los antibióticos con la bioquímica y la genética

Bacterias e investigadores llevan medio siglo, desde que se comercializaron los antibióticos, embarcados en una escalada bélica en la que a una nueva arma responde siempre otra mejor. Y el fragor de la batalla es ahora peor que nunca. Las bacterias esquivan con sorna las trampas bioquímicas más avanzadas, y hay cepas de ellas que sobrevivirían a los más de cincuenta antibióticos en el mercado. Los laboratorios lo tienen difícil: hace décadas que no dan con un mecanismo de ataque nuevo y eficaz, y las ideas más prometedoras se revelan más complejas de lo previsto."Estamos un poco atascados en esto. Las bacterias son un mundo, son unas listas", se admira Fernando Peláez, director en funciones de Merck Sharp & Domme en España. Pero lo de las bacterias no es inteligencia, sino evolución. Su ventaja reside en lo rápido que se multiplican. Una bacteria a gusto produce en una noche más descendientes que habitantes hay en España. Y al replicarse el material genético acumula fallos, mutaciones que, por puro azar, podrán conferir resistencia a un determinado antibiótico. Si la comunidad bacteriana fuera atacada por ese antibiótico, las resistentes sobrevivirían, y se crearía una nueva estirpe de bacterias imbatibles.

Algunas cepas de bacterias son ya resistentes a todos los antibióticos disponibles hoy. Sin contar las infecciones hospitalarias, las más preocupantes son Mycobacterium tuberculosis y Streptococcus pneumoniae. "Entre el 30% y el 40% de las cepas de este último en España son resistentes a la penicilina", explica Rafael Cantón, del hospital Ramón y Cajal, en Madrid.

Presión selectiva

"Este mecanismo existe desde siempre. Los antibióticos son compuestos que unos seres vivos crean para defenderse de otros seres vivos, así que los genes que generan la resistencia tienen que existir por lo menos en el genoma de los propios organismos productores, o de lo contrario ellos mismos morirían por su propio veneno", explica Miguel Vicente, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), en Madrid. "El propio uso de antibióticos es lo que acelera la aparición de resistencias, porque aumenta la presión selectiva".Hoy se han identificado varios mecanismos de resistencias. La bacteria puede producir una enzima que degrade o altere al antibiótico, volviéndolo inservible. O puede cambiar algo de sí misma que sea esencial para que el antibiótico funcione. Por ejemplo, la penicilina y la vancomicina actúan impidiendo que la bacteria construya su pared, anclándose a determinadas piezas del microorganismo y bloqueándolas; pero a la bacteria le basta sustituir esas piezas de enganche para salir indemne.

También hay maravillas del ingenio bacteriano que sirven para bacterias distintas, como las bombas de achique: "Las bacterias crean un sistema para expulsar al antibiótico de su interior antes de que pueda actuar", dice Cantón. Esta estrategia vuelve inservible a la tetraciclina, entre otros antibióticos. Las compañías farmacéuticas, mientras, también ensayan varias estrategias. La clásica, en la que se basan casi todos los antibióticos actuales, es el screening: la búsqueda a ciegas de nuevos compuestos en ambientes naturales, pero cada vez hay menos donde buscar.

La esperanza está, por tanto, en nuevas herramientas, como el diseño de moléculas y la genética, pero están resultando más complejas de lo previsto. "Una posibilidad es hallar en el microorganismo moléculas clave para su multiplicación, y sintetizar en el laboratorio otra molécula que sea capaz de bloquearla", dice Vicente. "Pero llegar hasta ahí es muy difícil". Después de encontrada la molécula diana hay que hallar su forma en tres dimensiones, su arquitectura, para poder diseñar y sintetizar en el laboratorio la pieza contraria que debe engancharse a ella e inactivarla. Ese último paso resulta aún demasiado grande. "No sabemos lo bastante para sintetizar moléculas con las curvitas adecuadas", dice. En Merck están de acuerdo: "El modelaje molecular no ha dado los resultados tan fascinantes que en un principio se esperaba", comenta Peláez.

Una de las estrategias es la solución híbrida entre el diseño molecular y el screening: una vez identificada en la bacteria la molécula que se debe bloquear, y con un cierto conocimiento de su estructura, es posible restringir el número de compuestos que podrían ser activos contra ella. Ya hay antibióticos en el mercado obtenidos así. Para eso resulta muy útil conocer todos los genes del microorganismo -varios miles-, algo ya logrado con una veintena de ellos. Los científicos tienen, por ejemplo, el genoma completo de Mycobacterium tuberculosis, de Haemophilus influenzae y Helicobacter pylori. Comparando los genes de todos ellos es posible dar con algunos comunes en varias bacterias, que sean esenciales para su reproducción y que no estén en humanos.

Es una de las líneas que sigue Vicente. Comparando los diversos genomas, varios equipos del CNB elaboran un árbol genealógico de bacterias, útil para buscar parientes susceptibles a ser atacadas de la misma forma. "Tal vez no encuentre un gen común a todas, universal, pero sí a muchas", explica. Se ha encontrado que en Escherichia coli -bacteria modelo para los biólogos-, en Haemophilus influenzae, en Helicobacter pylori, en Borrelia burgdorferi y en dos especies de parásitos se conserva una proteína imprescindible para que la célula se divida. Pero su actividad bioquímica es también muy común en células humanas, un obstáculo para su uso como fármaco.

En orugas y en anfibios

Otra táctica en ensayo para buscar nuevos antibióticos se basa en un sistema de defensa natural descubierto en plantas, orugas y anfibios, que también funciona en mamíferos, humanos incluidos. "Son pequeñas proteínas, péptidos, con efecto antibiótico. Actúan como primera barrera de defensa del organismo contra las infecciones microbianas", dice Luis Rivas, del Centro de Investigaciones Biológicas y organizador de unas recientes jornadas en la Fundación Juan March (Madrid) sobre este tema. Su hallazgo fue casual, en la piel de un sapo que intrigó a un científico porque sus heridas no se infectaban en agua sucia. En humanos se han hallado en varios epitelios, en la saliva, en el fluido que se secreta en heridas y en diversas células sanguíneas, y, aunque presentan inconvenientes, atraen el interés de empresas farmacéuticas.

* Este artículo apareció en la edición impresa del Miércoles, 5 de mayo de 1999