La ingeniería genética abre dos nuevas estrategias en la lucha contra el sida

Las terapias contra el sida se basan actualmente en fármacos que atacan o bloquean proteínas del virus como la proteasa, esencial para que el agente infeccioso se multiplique dentro de las células del sistema inmune humano. Científicos de la Universidad de Washington han puesto a punto dos técnicas terapéuticas radicalmente nuevas, basadas en la ingeniería genética. La más prometedora de ellas no se basa en inactivar la proteasa, sino en todo lo contrario: en engañarla para que, en vez de trabajar para el virus, dispare el suicidio de la célula infectada.

Steven Dowdy y sus colegas del departamento de Patología y Medicina de la Universidad de Washington se refieren gráficamente a su estrategia como a un caballo de Troya genético, ya que es el propio virus del sida el que pone en marcha el mecanismo que acabará matándole junto a la célula que le hospeda. El trabajo se publica hoy en la revista científica Nature Medicine. Las proteasas -proteínas que parten en dos a otras proteínas, y generalmente también a sí mismas- son muy comunes en todo tipo de sistemas biológicos. Como las células no se pueden permitir tener por ahí sueltas unas sustancias que destruyen a sus componentes, las proteasas se fabrican normalmente como una molécula precursora sin actividad. Para que se activen y empiecen a romper proteínas, suele ser necesario que otra proteasa (o ella misma) rompa el precursor en dos trozos, uno de los cuales es el fragmento activo.

Éste es el mecanismo que da cuenta, por ejemplo, de la coagulación de la sangre y de la activación de las enzimas gástricas. Muchos virus, el del sida entre ellos, también lo utilizan durante su proceso de replicación. Y también son proteasas las que activan el proceso de suicidio celular (o apoptosis) que todas las células emplean para quitarse de en medio cuando han acumulado demasiados daños. El equipo de Dowdy ha aprovechado esta coincidencia para diseñar su nueva terapia.

Gen híbrido

La proteasa del virus normalmente reconoce y rompe, activándolas, a otras proteínas del virus gracias a que éstas contienen unas pequeñas dianas específicas. Las proteasas que disparan el suicidio celular poseen y reconocen unas dianas diferentes. Los investigadores han creado en el laboratorio un gen híbrido que mezcla elementos de ambas proteasas. Un gen contiene la información necesaria para fabricar una proteína; un gen híbrido fabrica una proteína híbrida.

La proteína híbrida contiene la mayor parte de la proteasa que dispara el suicidio celular, en su forma precursora inactiva. Pero su diana normal se ha sustituido por la del virus. El resultado es que, en una célula infectada, la proteasa del virus reconoce por error a la proteína híbrida, la rompe y la activa. La célula dispara el proceso de suicidio, muere y se lleva por delante a todos los virus alojados en ella: algo parecido a lo que ocurrió en Troya.

La utilización práctica de este sistema requiere introducir el gen híbrido -el caballo de Troya- en los linfocitos de los pacientes de sida. Por el momento, los investigadores han comprobado que el gen puede meterse, con las técnicas apropiadas, en casi el 100% de los linfocitos humanos ensayados en cultivos de laboratorio.

La mejor virtud de la estrategia es su especificidad. Todos los linfocitos recogen el gen híbrido, pero sólo aquéllos que están infectados con el virus pueden activar la vía del suicidio. Los fármacos antivirales al uso suelen presentar cierta toxicidad debido a que también matan a algunas células normales. En tratamientos prolongados, este problema es grave.

Si la nueva técnica se revela eficaz en los pacientes, no sólo la terapia contra el sida se beneficiará de ello. Muchos otros agentes infecciosos, como el virus de la hepatitis C, utilizan también proteasas en sus ciclos reproductivos, y podrán ser atacados mediante genes híbridos del mismo tipo.

Virus ocultos

Las técnicas de modificación genética han permitido desarrollar otra nueva estrategia terapéutica contra el sida, en este caso diseñada por Scott Brodie y su equipo, también de la Universidad de Washington, y publicada en la misma revista.

Se sabe que importantes depósitos del virus quedan ocultos o latentes en los nódulos linfáticos, y que eliminarlos de allí resulta extraordinariamente difícil, tanto para el sistema inmune como para los fármacos, incluso cuando el virus ha sido casi abolido de la sangre.

Manipulando los genes de ciertas células inmunes (linfocitos T citotóxicos), Brodie y su equipo han logrado que estas células persigan al virus hasta los nódulos linfáticos y los ataquen allí. La estrategia ha funcionado en un pequeño grupo de individuos seropositivos.

Los linfocitos y otras células de la sangre se prestan bien a la modificación genética, ya que pueden manipularse en la mesa y reintroducirse en el paciente.