Una teràpia gènica reverteix la diabetis tipus II i l’obesitat en ratolins

La teràpia gènica ha agafat empenta: des de la revolucionària tècnica CRISPR d'edició genètica fins a l'arribada al mercat dels primers tractaments per tractar leucèmies sense alternativa terapèutica mitjançant la tècnica CAR-T, per la qual es manipulen al laboratori els limfòcits T del pacient. En els últims anys, l'enginyeria genètica s'ha obert pas en la recerca biomèdica en una cursa de fons per corregir gens defectuosos i fallades orgàniques que provoquen malalties. Entre els últims que han provat l'eficàcia de la teràpia gènica en ratolins es troba un grup d'investigadors de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), que ha aconseguit revertir la diabetis tipus II i l'obesitat d'aquests animals.

Els científics han utilitzat un vector viral al qual han eliminat tota la càrrega patògena i han col·locat, al seu lloc, el gen terapèutic que volien fer arribar a l'organisme per regular l'activitat metabòlica. Amb una sola injecció, aquest virus es va dirigir al fetge i va infectar les cèl·lules amb el gen terapèutic perquè l'òrgan secretés per si mateix aquesta proteïna que controla el metabolisme. Amb aquest sistema, els investigadors han aconseguit regular la resistència a la insulina i eliminar la diabetis dels ratolins.

Els investigadors han posat el focus en una proteïna, la FGF21, que secreta el mateix organisme per regular l'activitat metabòlica. Aquesta hormona la segreguen de manera natural diversos òrgans, especialment el fetge, i serveix per controlar els nivells de glucosa i greix i mantenir un funcionament energètic correcte. "En la diabetis intervenen molts gens i factors ambientals. A diferència de les malalties rares, no tenim un gen per anar i arreglar-ho. Hem de conèixer els mecanismes moleculars que intervenen i trobar factors que podrien funcionar. I pensem que la FGF21 era un bon candidat. Nosaltres pensem que podria ser interessant produir la proteïna natural, però utilitzar els vectors de teràpia gènica, manipular teixits perquè produeixin aquesta proteïna", explica la investigadora de la UAB i autora de l'estudi, Fàtima Bosch.

Ja hi havia antecedents que exploraven la utilització de la FGF21 per tractar la diabetis. "Hi ha estudis amb animals on s'introduïa la proteïna nativa, però té una vida molt curta i es necessitaria injectar cada dia", apunta la científica. També la indústria farmacèutica ha dissenyat anàlegs de la FGF21, "però són proteïnes sintètiques i de vegades l'organisme no les reconeix", matisa Bosch. Així, amb una malaltia com la diabetis, que ja és considerada una epidèmia mundial (425 milions de persones la pateixen al món) i el seu tractament depèn, en bona mesura, de l'adherència del pacient a la teràpia, els investigadors de la UAB van optar per intentar produir la proteïna natural, però manipular genèticament els teixits on se secreten perquè produeixin aquesta hormona.

Així, els científics van provar aquest sistema al fetge, al teixit adipós i al múscul esquelètic. Es tractava d'un vector viral, que funcionava com a vehicle per transportar el gen terapèutic que expressa la proteïna FGF21. "Aquest vector deriva d'un virus que no causa patologia, però pot infectar qualsevol tipus de teixit i pot durar molt de temps. Nosaltres vam provar el vector que porta la FGF21 en tres teixits i en tots els casos es pot sintetitzar la proteïna, que després es distribueix per la sang, i pot aguantar durant molt de temps", apunta Bosch.

Aquesta teràpia també ha demostrat un efecte protector contra el risc de desenvolupar tumors hepàtics

Aquests virus manipulats genèticament no es repliquen ni tenen capacitat patògena. Al laboratori es buiden de contingut nociu i infecciós i se'ls deixa només la seva capacitat per introduir-se en el nucli de les cèl·lules. Els científics ho aprofiten com una mena de missatger: en lloc de la seva càrrega patògena, els investigadors li incorporen el gen que expressa la proteïna que volen instal·lar en l'organisme (en aquest cas la FGF21) i el fan servir com a vehicle perquè arribi a les cèl·lules i les infecti amb aquest gen terapèutic. Quan les cèl·lules d'aquest teixit aconsegueixen secretar per si mateixes la proteïna, aquesta s'envia al torrent sanguini, que la distribueix per tot el cos.

L'equip de Bosch ha provat aquesta teràpia en models de ratolins amb diabetis tipus II i obesitat –tant induïda genèticament com a través d'una dieta rica en lípids–. Primer, ho van provar aplicant una sola injecció del factor terapèutic al fetge i els resultats no van trigar a arribar. "Els animals normalitzaven els índexs d'insulina. Es reduïa la resistència a la insulina, eren més sensibles. I en els animals que ja són obesos genèticament, amb el tractament en dues dosis diferents, vam revertir l'increment de pes. Els baixava la insulinemia i normalitzaven els nivells de glucosa circulant", explica Bosch.

Els investigadors van fer el mateix experiment en teixit adipós i múscul esquelètic i es va fer un seguiment dels animals durant un any i mig. "Els ratolins van disminuir de pes i es va reduir l'acumulació de greix i la inflamació al teixit adipós. A més, es va contrarestar el dipòsit de greixos, la inflamació i la fibrosi al fetge, va augmentar la sensibilitat a la salut general i no es van observar efectes secundaris", constata la investigadora de la UAB, que ha publicat el seu estudi a la revista científica EMBO Molecular Medicine. Aquesta teràpia també ha demostrat un efecte protector contra el risc de desenvolupar tumors hepàtics (pot passar quan aquest òrgan està sotmès a una dieta hipercalòrica durant molt de temps).

Bosch considera que la troballa obre la porta a nous tractaments per abordar aquest tipus de malalties. "És la primera vegada que s'aconsegueix contrarestar l'obesitat i la resistència a la insulina a llarg termini mitjançant l'administració d'una sola sessió de teràpia gènica en model animal", apunta. No obstant això, aclareix, aquesta investigació trigarà a traduir-se en la pràctica clínica. De fet, el següent pas és provar aquesta teràpia amb animals més grans i després, si funciona, començar els assajos clínics amb pacients.