Los genes saltarines son una causa de la esquizofrenia

Lo usual es atribuir la causa de las enfermedades mentales al entorno, con algunos raros casos de origen genético. La vanguardia de la patología molecular —la ciencia que busca las causas últimas de la enfermedad humana— está derribando ese paradigma al mostrar hasta qué punto el entorno actúa a través de los genes. Científicos de Tokio revelan hoy que los transposones, o genes saltarines que cambian de posición en el genoma en las ucélulas precursoras de las neuronas, son una causa mayor de la esquizofrenia. Los transposones generan variedad neuronal durante el desarrollo normal. Su movilidad excesiva puede deberse a causas hereditarias, pero también provocarse por el entorno, lo que puede explicar las actuales paradojas sobre la genética de las enfermedades mentales.

No es que el genoma de las neuronas se vuelva loco, todo empiece a ir mal y el azar acabe causando la esquizofrenia. Los meros errores pueden ser la causa de raras enfermedades hereditarias —las monogenéticas o debidas a la mutación de un solo gen—, pero las grandes enfermedades humanas, como el cáncer o el trastorno mental, tienen unas componentes genéticas mucho más sutiles.

La razón de que los transposones generen la esquizofrenia es que se insertan cerca de genes esenciales para el desarrollo y el funcionamiento del cerebro. Así no solo alteran su actividad, sino también la forma en que responden al entorno. La regulación de los genes depende precisamente de las secuencias de ADN que tienen al lado, y el transposón protagonista de este estudio, llamado L1, contiene secuencias especializadas en responder al entorno y regular a los genes vecinos. En eso se basa su función durante el desarrollo normal, y también en la génesis de la esquizofrenia.

Lo usual es atribuir 
las enfermedades mentales al entorno

Tadafumi Kato, Kazuya Iwamoto y sus colegas del departamento de Psiquiatría Molecular de la Universidad de Tokio, en colaboración con otras instituciones japonesas, presentan en la revista Neuron, una referencia en el campo, una investigación del cerebro de 48 pacientes de esquizofrenia y 47 personas control, complementada con estudios genómicos, experimentos en células madre derivadas de pacientes y comprobaciones en modelos animales como ratones y macacos. Todos los resultados apuntan a la misma conclusión: un claro incremento de los sucesos de transposición en las neuronas, o las células precursoras de las neuronas, en el córtex cerebral prefrontal —la parte más anterior del cerebro, y la que ha experimentado un mayor crecimiento durante la evolución humana— de los pacientes de esquizofrenia, o los modelos celulares o animales basados en ellos.

El descubrimiento de los transposones, o elementos móviles de ADN, por Bárbara McClintock fue uno de los hitos de la biología del siglo pasado, y uno de los que siguió una senda más tortuosa. McClintock, tal vez la genetista más brillante del siglo XX, acabó recibiendo el premio Nobel en los años ochenta por un descubrimiento que había demostrado en los cuarenta más allá de toda duda razonable, ante el escepticismo general. Que los genes, la base de datos biológica que había definido Mendel, pudieran moverse y saltar por los cromosomas no era del agrado del biólogo medio en esa época.

A menor escala y salvando todas las distancias, como en la geometría fractal, el descubrimiento, fundamentalmente por Fred Gage, del Instituto Salk de California, de que el transposón humano L1 estaba activo en los precursores de las neuronas, fue uno de los grandes saltos conceptuales de la década pasada. Y su recepción por la elite científica está resultando igualmente lento.

Pero los datos son tozudos, y siguen acumulándose a favor de la gran visión de McClintock: que los transposones modifican el genoma en respuesta al entorno.

El estudio japonés no estaba dirigido específicamente a la esquizofrenia; los autores también han examinado tejidos cerebrales obtenidos de pacientes de trastorno bipolar y depresión grave, en un intento general de asociar las principales enfermedades mentales con unas altas tasas de transposición. Los resultados, sin embargo, solo son significativos en el caso de la esquizofrenia. Los científicos de Tokio, sin embargo, han sido capaces de demostrar el efecto de ciertos factores del entorno, de los que se sabe que aumentan el riesgo de esquizofrenia en una variedad de situaciones, sobre todo en los periodos perinatales y neonatales, con unas altas tasas de movilidad del transposón L1.