Descubierta una huella epigenética que predice la respuesta a la inmunoterapia en cáncer de pulmón

Las células tumorales son unas artistas del camuflaje. Les va la vida en ello. Aprenden a esconderse del sistema inmune, que está diseñado para combatirlas, y, en una carrera por la supervivencia, perfeccionan sus disfraces cada vez que la ciencia desarrolla fármacos que logran descubrirlas y destruirlas. Dentro del arsenal terapéutico para combatirlas, ha entrado pisando fuerte la inmunoterapia, que ayudan a reactivar el sistema inmune, estimulándolo para que reconozca y ataque esas células malignas. Sin embargo, pese a los buenos resultados en algunos pacientes y tipos de cáncer, la inmunoterapia es poco o nada efectiva en otros casos y los cientificos siguen buscando el porqué. Los últimos en dar con una clave ha sido el equipo del doctor Manel Esteller, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (Idibell), que han encontrado una huella epigenética que predice la respuesta de la inmunoterapia más común en cáncer de pulmón.

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En ese afán por entender por qué la inmunoterapia funciona en unos casos y en otros no, la comunidad científica ha apuntado a la genética, al sexo del paciente, a factores ambientales o incluso a las bacterias intestinales que conforman el microbioma para explicarlo. Ahora, Esteller y su equipo han puesto luz a lo que ocurre con una inmunoterapia concreta —con el anticuerpo anti-PD-1— en cáncer de pulmón, donde solo responden al tratamiento uno de cada cuatro pacientes.

Dentro de un estudio internacional que ha contado con el apoyo de la Obra Social La Caixa, los investigadores del Idibell han analizado los tumores de un grupo de pacientes tratados con el anticuerpo anti-PD-1. En concreto, los científicos han puesto el foco en el epigenoma, esto es, en todo el entramado de compuestos químicos y proteínas que se pegan a los genes y, aunque no modifican su secuencia, sí provocan variaciones químicas que afectan a sus funciones. Esteller y su equipo pensaban que estos elementos, que funcionan como una especie de interruptores encendiendo o apagando la actividad de los genes (metilación del ADN), tendrían que jugar algún papel dentro de esa capacidad de las células tumorales para sortear al sistema inmune. Y no iban desencaminados.

Los investigadores encontraron que todos los pacientes que respondían mejor al tratamiento tenían un factor epigenético común, una serie de zonas dentro del epigenoma con un estado de metilación similar. Lo llamaron EPIMMUNE. Estaba en un tercio de los tumores de pulmón y se relacionó con una mayor sensibilidad al tratamiento y un mejor pronóstico del paciente. "Esta firma EPIMMUNE presenta un enriquecimiento en linfocitos T y B, mientras que los pacientes no respondedores a la terapia presentan un microambiente tumoral frío, con células inhibidoras de la inmunidad", explica Esteller.

El investigador, que ha publicado el hallazgo en la revista científica The Lancet Respiratory Medicine, señala que el microambiente que rodea al tumor es capital para entender la respuesta a la inmunoterapia: si tiene más fibrosis, son menos sensibles; si tiene más células de la línea linfoide, el paciente también responderá mejor, mientras que si tiene más células de la línea mieloide, el tumor será menos sensible.

Esteller asegura que el descubrimiento de esta huella epigenética ayudará a dirigir mejor los tratamientos e, incluso, buscar alternativas terapéuticas para que la inmunoterapia sea más efectiva. "Si tiene un Epimmune negativo, podemos buscar tratamientos para hacer sensible al tumor a la inmunoterapia, por ejemplo bajando la línea mieloide", agrega.

Además, el investigador abre la puerta a ampliar las investigaciones a otros tumores y otras inmunoterapias. En melanoma responden el 70% de los pacientes a los tratamientos con inmunoterapia, pero en cáncer de próstata, apenas el 1%.