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La técnica estrella de edición genética puede incrementar el riesgo de cáncer

Dos estudios muestran que la técnica de edición CRISPR funciona mejor en células más propensas a sufrir mutaciones

La técnica CRISPR permite reemplazar trozos de ADN
La técnica CRISPR permite reemplazar trozos de ADNGetty

En 1999, el adolescente estadounidense Jesse Gelsinger murió en un ensayo clínico de terapia génica. Un año después, un equipo de investigadores franceses trató a 11 niños con una inmunodeficiencia grave (SCID, los conocidos como niños burbuja) y consiguió un éxito parcial, pero dos de los pacientes desarrollaron leucemia por culpa del virus utilizado para introducir el gen correcto en sus células. Aquellas muertes retrasaron más de una década la llegada a los pacientes de unos tratamientos que habían despertado una expectación desmesurada y hasta el año pasado no se aprobó la primera terapia génica en EE UU.

Durante los últimos años, el CRISPR, un sistema de edición genética que puede ayudar a corregir defectos como los que provocan muchas enfermedades raras o a modificar nuestro sistema inmune para que combata mejor el cáncer, también ha generado un gran interés. Un informe de Citi GPS ha estimado que el valor de esta tecnología alcanzará los 10.000 millones de dólares en 2025. Sin embargo, la experiencia muestra que los avances en biomedicina nunca son tan rápidos y que un efecto secundario inesperado puede suponer la posposición de un sueño durante años.

El CRISPR ya había tenido noticias que llamaban a la cautela este mismo año. En enero, un equipo de la Universidad de Stanford (EE UU) descubrió que la mayoría de los 34 participantes de un estudio tenía anticuerpos en la sangre contra Cas9, la enzima que hace de tijera y corta el ADN que se desea modificar. “Esto hizo parar experimentos y repensar cómo se aplica esta técnica. Habría que buscar otras nucleasas de bacterias [como Cas9] o administrar inmunosupresores para que las terapias sean efectivas”, apunta Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).

La terapia génica sufrió años de retrasos por muertes provocadas durante los primeros intentos de aplicarla

Esta semana, la revista Nature Medicine publicaba dos artículos en los que se vuelven a señalar los riesgos asociados a la técnica, uno liderado por un equipo de la farmacéutica Novartis en Boston (EE UU) y otro por investigadores del Instituto Karolinska sueco. En ambos se señala que la aplicación de CRISPR-Cas9 en células humanas puede facilitar la aparición de tumores. La explicación estaría en la función de una proteína clave en el buen funcionamiento de nuestro organismo.

P53 actúa como un guardián que vigila las roturas que se producen continuamente en el ADN para que las células no crezcan sin control y provoquen tumores. Lo que se hace con CRISPR-Cas9 es, desde el punto de vista de este guardián, una agresión que pone en peligro la estabilidad del genoma, y por eso la proteína dificulta los cambios que se quieren introducir con esta técnica en las células, deshaciendo el cambio o destruyendo la célula. Lo que observaron los investigadores es que si se aplica la edición genética a un grupo de células, las que por algún motivo tienen desactivado el P53 se modifican con más facilidad. Por eso, entre las células reparadas por CRISPR habría muchas con el p53 estropeado y “si se trasplantasen a un paciente, como se hace en las terapias génicas para enfermedades hereditarias, esas células podrían provocar cáncer”, ha dicho Emma Haapaniemi, investigadora del Instituto Karolinska y una de las autoras de los estudios.

“Utilizar células que han crecido [en un laboratorio] para cualquier tipo de terapia es de por sí peligroso porque va a dar ventaja a células que tengan alteraciones”, explica Manuel Serrano, investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB, de sus siglas en catalán), de Barcelona. “En nuestro cuerpo siempre tenemos células aberrantes, es normal, así que si ponemos 100.000 células en cultivo, una o diez van a tener esas mutaciones, y al no tener p53 u otros genes con funciones similares, se van a multiplicar más que las demás y van a dominar al resto”, añade. No obstante, Serrano no considera que los resultados presentados en Nature Medicine sean un varapalo para el CRISPR. “En estos trabajos no dicen que sea imposible modificar una célula con p53 funcional. Es menos eficiente, pero no es imposible. Una vez que se haya corregido un defecto genético se puede comprobar si esas células mantienen p53, así que habrá que añadir un test de calidad más para utilizar las células que lo mantienen y no las otras”, concluye.

Bernard Schmierer, investigador del Karolinska y uno de los autores de estos estudios, tampoco cree que sus resultados deban leerse con mentalidad apocalíptica. “Los dos artículos presentan resultados preliminares. No está claro que estos hallazgos se puedan trasladar a células que se estén utilizando ahora en ensayos clíncios”, ha dicho a STAT. Lluis Montoliu considera que estos artículos, como algunos anteriores, son una cura de humildad. “En la comunidad científica y las empresas que están desarrollando el CRISPR se ha generado una expectativa demasiado elevada y yo, especialmente con las asociaciones de pacientes, me desgañito advirtiendo de que esto va a tardar más de lo que esperamos”, continúa. “Vamos a acabar utilizando estas herramientas, pero lo vamos a tener que hacer de una manera distinta a como se está intentando ahora”.

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