Cura de humildad para la terapia génica Los accidentes en tratamientos experimentales con genes obligan a moderar las expectativas y avanzar con prudencia

La terapia génica dejó atrás sus desmesuradas expectativas cuando el pasado otoño un joven de Tucson murió en un experimento que se realizaba en la Universidad de Pennsylvania. Pero mientras políticos y prensa de EE UU han dedicado el año a centrarse en las acusaciones de falta de control por parte del Gobierno y de la poca consistencia de los experimentos, la ciencia ha ido avanzando a paso tranquilo y constante. Dos mil especialistas en terapia genética de todo el mundo se reunieron hace unos días en Denver con una mezcla de sentimientos (preocupación y arrepentimiento, entusiasmo y un poco de desafío) en la tercera conferencia de la Sociedad Americana de Terapia Genética (ASGT). Según reconocieron todos, el año ha supuesto una cura de humildad.

"Al final todo está cuajando", afirmó Savio L. C. Woo, un biólogo molecular de voz suave, quien, como presidente de la ASGT, se ha visto obligado a declarar ante el Congreso en más de una ocasión a lo largo de los últimos meses. "Por fin estamos viendo un rayo de esperanza de que esta nueva tecnología dé frutos clínicos. Y, sin embargo, hemos sufrido este grave revés".El revés, por supuesto, fue la muerte de Jesse Gelsinger, de 18 años, que padecía un desorden metabólico y se había presentado voluntario a un experimento para probar la terapia génica en bebés con una forma mortal de la enfermedad. Su presencia se sintió fuertemente en la conferencia. Woo, en su discurso como presidente, pidió a los asistentes un minuto de silencio por "el joven que ha dado su vida por conseguir un tratamiento ideal" y "para asegurarle en espíritu que la comunidad científica está dispuesta a hacer todo lo posible por ayudar a que su sueño se cumpla algún día".

Las consecuencias de la muerte de Gelsinger han tenido un efecto de onda. Puso en marcha una discusión sobre el conflicto económico de intereses en los experimentos de terapia genética y ha supuesto un freno a los experimentos en humanos; un funcionario de la FDA, la agencia estadounidense para el control de alimentos y medicamentos, que recientemente ha impuesto normas más estrictas para controlar los experimentos clínicos de terapia génica, afirmó que las solicitudes para probarla en personas habían caído drásticamente en los últimos meses.

Demasiado deprisa

"El campo está en transición", dijo Robert Malone, investigador en la Universidad de Maryland. "Creo que está evolucionando hacia un reconocimiento más sobrio y realista de lo que es alcanzable". Rajendra Kumar-Singh es un caso típico. A los 32 años, Kumar-Singh es profesor adjunto de Oftalmología en la Universidad de Utah y acaba de empezar su carrera profesional en terapia génica. Está estudiando tratamientos contra la retinitis pigmentosa, una enfermedad hereditaria que produce ceguera. Afirmó que administrando una infusión de virus genéticamente alterados a crías de ratón se ha retrasado la ceguera durante 10 semanas en animales que de otra forma habrían perdido la vista a los 17 días de nacer.

Pero Kumar-Singh afirmó que hay que tener mucho cuidado antes de probar la terapia en personas. "Quizá estábamos avanzando demasiado deprisa", reconoció, haciéndose eco de los sentimientos de algunos detractores, entre los que se incluye Harold Varmus, anterior director de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), que consideraba que los investigadores de terapia génica pasaban con demasiada rapidez a los experimentos clínicos.

La idea que respalda la terapia genética es muy simple: tratar o curar enfermedades aportando genes sanos a pacientes con genes defectuosos. Pero en los 10 años transcurridos desde que los NIH llevaron a cabo el primer experimento en humanos en Bethesda, Maryland, los resultados han sido, en general, decepcionantes. "Cura", la "palabrita que empieza por c", como la llama R. Michael Blaese, que llevó a cabo el primer experimento de terapia génica en 1990, es una palabra que los investigadores han aprendido a utilizar con precaución. "No vamos a hablar de cura", afirmó Alain Fischer, del hospital infantil Necker, de París. "Cura significa para siempre". Y, sin embargo, el trabajo de Fischer sobre bebés con una forma de inmunodeficiencia combinada grave es lo más próximo a la cura que ha visto la terapia génica. Su estudio proporcionó a los partidarios de esta terapia algo de lo que carecían: una prueba de que la idea puede funcionar.

Los resultados de Fischer, publicados en abril en la revista Science, fueron un tema muy popular entre los científicos presentes en Denver. "El campo es ahora un principio establecido en medicina", dijo Theodore Friedmann, profesor de la Universidad de California en San Diego, que trabaja en terapia génica desde 1968. "Ésa es la historia: un concepto completamente nuevo en biomedicina, irrefrenable, y está empezando a funcionar".

En el artículo de Science, Fischer narró el fructífero tratamiento a dos bebés, los cuales mantenían sistemas inmunes normales 10 meses después de recibir la terapia genética. En Denver, declaró a los periodistas que desde entonces había tratado a tres niños más. De los cinco, cuatro han experimentado "una recuperación completa o casi completa" del sistema nervioso. La evolución del quinto no está clara.Los expertos afirman que una de las razones por las que Fischer tuvo éxito donde otros habían fracasado es que la terapia génica es especialmente adecuada para la inmunodeficiencia.

El primer experimento de terapia génica en humanos, realizado por Blaese y W. French Anderson, tenía como objeto curar la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA), otra forma de inmunodeficiencia combinada grave. Pero ha sido difícil evaluar el resultado de ese estudio porque hay un fármaco, la inyección de DAA-PEG, disponible para los niños enfermo, y los científicos no consideran ético suspender el medicamento.

Sin embargo, en Denver, un investigador italiano, Claudio Bordignon, anunció que había resuelto ese problema al haber tenido "la fortuna de encontrar a una paciente desafortunada", una niña que no responde bien al tratamiento. A la paciente, que ahora tiene cinco años, se le administró la primera dosis de genes correctores en 1996 y se le fue retirando poco a poco el fármaco. Ahora lleva un año sin tomar el medicamento y su sistema inmune funciona mejor ahora que antes, explicó Bordignon.

Planteó la teoría de que el fármaco podría haber suprimido de alguna manera los efectos de la terapia génica. "Después de suspender el DAA-PEG", explicó, "todas las células diseñadas genéticamente salieron a la luz".

Cuándo llegará la terapia genética sigue siendo tema de debate. La mayor parte de los experimentos se están realizando todavía en animales, y aquellos realizados en personas han producido resultados mixtos. Por ejemplo, científicos de Vical, una empresa de San Diego, comunicaron en Denver los resultados preliminares de 52 pacientes incluidos en un estudio a 70 enfermos con cáncer avanzado de piel. En el estudio se administra directamente en los tumores un gen que alerta al sistema inmune para que destruya el tejido ajeno.

Según Deirdre Y. Gillespie, jefe de operaciones de Vical, el 10% de los pacientes respondieron extremadamente bien a la terapia, con una reducción del tumor de un 50% o superior. En otro 15% de los pacientes la terapia detuvo el avance de la enfermedad, y también redujo el tamaño de los tumores en algunos de esos pacientes.

Quizá no sean unos resultados espectaculares, pero, como dijo Gillespie, ahora no hay un tratamiento eficaz contra el cáncer avanzado de piel, y todos los demás tratamientos habían fracasado en esos pacientes. Por tanto, en cierto sentido, el estudio sobre el cáncer ejemplifica el estado de la terapia genética en general. Blaese lo resumió así: "Sólo hace diez años que empezamos".

En busca de nuevos vectores

Una de las causas de los pobres resultados de la terapia génica es que los científicos han tenido problemas para diseñar los vehículos de aplicación, denominados vectores, que puedan introducir los genes en las células adecuadas y hacer que funcionen una vez allí. Los vectores se realizan generalmente introduciendo los genes en virus desactivados que tienen como objetivo determinadas células, infectándolas literalmente con ADN sano.

Sin embargo, la muerte de Jesse Gelsinger ha planteado cuestiones de seguridad sobre uno de los virus más utilizados, el adenovirus, que causa el resfriado común. En la mayoría de los pacientes, el adenovirus produce síntomas ligeros, parecidos a los de la gripe. Pero en Gelsinger produjo una respuesta inmune mortal.

Incluso antes de la muerte de Gelsinger, los biólogos moleculares empezaban a centrar su atención en un virus diferente, el virus adenoasociado o VAA, que se cree más seguro que el adenovirus. Ahora, un equipo de investigadores del hospital Infantil de Filadelfia, la Universidad de Standord y la empresa de biotecnología Avigen está obteniendo resultados prometedores en pacientes de hemofilia que recibieron una forma genéticamente diseñada del VAA que contiene el gen para la producción del factor IX de la coagulación.

El equipo, dirigido por Katherine High, del hospital Infantil de Filadelfia, inició un pequeño estudio de seguridad después de descubrir que el tratamiento podía curar a los perros de la hemofilia. Hasta el momento, se han apuntado seis pacientes. Los tres primeros recibieron una terapia genética a una dosis tan baja que no era eficaz en los perros. Pero, para sorpresa de los científicos, los pacientes comenzaron a expresar cantidades mínimas del factor IX, suficientes para mejorar su enfermedad y reducir su necesidad de recibir el tratamiento establecido contra la hemofilia, las inyecciones del factor IX.

"Estábamos encantados, pero nos sentíamos escépticos", afirmó Catherine S. Manno, la doctora que dirige el experimento clínico. "Sólo después de repetidas mediciones a lo largo de un periodo de meses nos convencimos de que estos niveles eran reales". Aunque los experimentos contra la hemofilia están todavía en las fases iniciales, Donald B. Kohn, inmunólogo del hospital Infantil de Los Ángeles, asegura: "Estamos a punto de poder curar la hemofilia con este método".