Descubierta una nueva forma de herencia alejada del ADN

No pocos de los mayores descubrimientos han partido de la casualidad, aunque en general la serendipia es para quien se la trabaja. Matthew Eroglu y su grupo de investigación, en la Universidad de Toronto, estaban empezando a estudiar el papel de un par de genes en relación con el cáncer cuando algo extraño sucedió que hizo girar todo el objetivo. Los gusanos que utilizaban, normalmente hermafroditas y que se reproducen sin dificultad, empezaron a ser más femeninos a cada generación hasta terminar siendo estériles por sí mismos. La sorpresa ante algo que nunca antes habían visto hizo que todo su esfuerzo pasara entonces “a investigar qué estaba causando este efecto heredado”, explica Eroglu.

El trabajo de los siguientes años les llevó de la sorpresa inicial a otras más grandes a continuación. El efecto se debía a algo que se heredaba y acumulaba en la descendencia pero que no tenía que ver con ningún ácido nucleico (ADN o ARN) ni con nada que afectara a estos reyes de la herencia, lo que rompe con lo conocido hasta ahora en animales. Ese algo, y esta fue la sorpresa final, eran proteínas con estructura de amiloide y propiedades priónicas, parecidas a las que se acumulan en las placas del alzhéimer, que podían pasar de generación en generación y multiplicarse con el tiempo vampirizando a sus vecinas.

La investigación protagonizó la portada de la revista Nature Cell Biology. Para Tanya Vavouri, jefa de grupo en el Instituto de Investigación Josep Carreras contra la Leucemia, experta en procesos epigenéticos y su transmisión y que no ha participado en este trabajo, “es un muy buen estudio que desvela un nuevo mecanismo de herencia. Es muy novedoso”.

Aunque el nuevo hallazgo no ha sido aún estudiado ni probado en humanos, según Eroglu “este es un mecanismo adicional que actúa por encima de los genes y que podría explicar parte de la heredabilidad perdida”, el hecho de que varios rasgos (como la altura o la inteligencia) y enfermedades (como la diabetes, alteraciones neurológicas o algunos tipos de cáncer, entre otras) se comporten de forma más hereditaria de lo que los genes hasta ahora han podido explicar. Aún más contundente es Brent Derry, el responsable del grupo, para quien el descubrimiento “cambia lo que pensamos sobre el campo por completo”.

El camino de la investigación: un tour de force

Caenorhabditis elegans es un gusano transparente que apenas vive tres semanas, que se reproduce con mucha facilidad y que es la estrella de muchos laboratorios en el mundo. Más del 99% de ellos son hermafroditas que siguen un ciclo peculiar: cuando son larvas, sus 150 primeras células sexuales se convierten en esperma; justo a partir de entonces, la mitad restante se convertirán en ovocitos femeninos. Cuando Eroglu y su grupo inactivaron los genes que en un principio querían estudiar observaron que el número de descendientes disminuía a cada generación, hasta terminar incluso desapareciendo si se criaban con un poco de calor, algo que estos animales viven con cierto estrés.

Curiosamente, cada generación producía menos esperma y más ovocitos, hasta que al final solo fabricaban estos últimos. Los gusanos hermafroditas se habían feminizado y esto no era algo que se transmitiera de forma genética y habitual: los cambios se acumulaban, sucedían también con el calor en gusanos normales sin modificar —aunque de forma más leve, porque siempre seguían produciendo algo de esperma— y además eran reversibles, retrocedían si se criaban a temperaturas algo más templadas. Era una forma de herencia epigenética: por encima de los genes.

La epigenética puede definirse de forma amplia como como las marcas o los cambios que afectan al comportamiento de los genes y que pueden pasar a las células hijas, pero que no alteran la secuencia de ADN. Y giran en torno a los dos ácidos nucleicos. Cuando los investigadores empezaron su batería casi interminable de experimentos no consiguieron, sin embargo, identificar nada de todo lo conocido que pudiera estar jugando un papel.

Solo observaron una diferencia aparente, y ahí estaría la clave. Mirados al microscopio, los gusanos feminizados contenían unos puntos verdes autofluorescentes como “gotas brillantes”, según Eroglu, que crecían generación tras generación. Los llamaron “herasomas”, y en su interior alojaban la llave del mecanismo: contenían proteínas plegadas en forma de amiloide, similares a las que se acumulan en la enfermedad de Alzheimer (aunque no las mismas). Cuando les daban sustancias que dificultaban su formación, se reducía el efecto. Cuando les inyectaban amiloides procedentes de gusanos feminizados, los animales reproducían el mismo proceso y lo transmitían durante varias generaciones. “Era suficiente para provocar el efecto. Es el modelo más simple que explica las observaciones”, concluye Eroglu.

Las proteínas amiloides pueden ser muy diferentes, pero se llaman así por cierta estructura que forman al plegarse. Y poseen una característica muy peculiar: tienen el potencial de multiplicarse “contagiando” su forma a otras parecidas con las que entra en contacto. Esta “vampirización” es la forma de extenderse que tienen los priones, que en esencia son un tipo más de proteínas amiloides. Aunque su fama es aterradora, sus características les permiten también jugar papeles importantes, como en el almacenamiento de hormonas o posiblemente también en la formación de la memoria. Y, como escribe el catedrático de la Universidad de Harvard Craig P. Hunter en un texto acerca del nuevo descubrimiento: “De la misma forma que el ADN, los amiloides se replican sirviéndose a sí mismos como modelo, lo que los hace portadores ideales de información adquirida heredable”. Esto, que se había visto en levaduras, se comprueba ahora por primera vez en animales, mucho más complejos.

¿Cómo logran este efecto particular sobre el sexo? Al parecer, los amiloides pueden en última instancia trastocar la proporción de dos proteínas clave en el desarrollo de las células sexuales y que normalmente se alternan en la vida del gusano como un balancín. Con la primera se producen espermatozoides, con la subida de la segunda, ovocitos. Roto el movimiento, solo producirá estos últimos.

La portada de la revista en la que se publicó el artículo era el fondo de pantalla que llevó en su móvil Eroglu durante años: una imagen tomada por él mismo de un gusano en el momento en que cambia de fabricar esperma a fabricar huevos. Como dicen desde la que era su universidad: “una metáfora perfecta para su descubrimiento. Mientras investigaba sobre una cosa, descubrió otra”.

¿Cuál es su valor evolutivo? ¿Sucede en humanos?

La inmensa mayoría de estos gusanos se reproducen por sí mismos, de forma hermafrodita. Cuando el entorno se convierte en estresante o amenazante, puede ser beneficioso cambiar esa rutina: si en lugar de ser autosuficientes se cruzan con otros, aumentan la diversidad en sus genes y con ello las posibilidades de encontrar respuestas ante la nueva amenaza. En este caso, la acumulación de amiloides feminiza en mayor o menor medida a los gusanos al hacer que produzcan menos esperma, instándoles a aparearse con los machos que encuentren. Sería un tipo de adaptación parecida a la que sugería Lamarck, el naturalista para quien la evolución se producía por cambios que los organismos generaban al adaptarse y que luego transmitían —como las jirafas que estiraban sus cuellos—, y no por el azar y la selección darwinianas.

La epigenética le ha ofrecido un resquicio póstumo a Lamarck, aunque de valor relativo. La naturaleza parece conspirar contra él y tiende a borrar la mayoría de este tipo de marcas cuando se forman los organismos hijos. Y lo hace especialmente en animales como nosotros, que tardamos además muchos años en reproducirnos y no unas semanas como los gusanos, dando tiempo a que las posibles marcas se diluyan.

En realidad, apenas hay descritos cambios de este tipo transmitidos en humanos, y todavía están cuestionados. Algunos de los trabajos más conocidos son los que encontraron cambios metabólicos en los nietos de quienes sufrieron una gran hambruna en Holanda durante la II Guerra Mundial. Para Vavouri, sin embargo, aunque “hay una observación epidemiológica, aún no están probados los mecanismos que los provocan”.

También se han publicitado los posibles cambios epigenéticos transmitidos tras el trauma generado durante el Holocausto, pero esos estudios han sido criticados por sus métodos e interpretaciones, y su significado biológico parece irrelevante. “Hay muchos factores que pueden influir y confundir en este tipo de estudios donde entra en juego lo psicológico”, explica Vavouri. “Además, las diferencias son muy pequeñas y su importancia es difícil de aceptar”.

Sin embargo, sigue existiendo el problema de la heredabilidad perdida, el hecho de que las letras de los genes no expliquen parte del patrón de herencia que se observa para no pocos rasgos o enfermedades. ¿Podrían las proteínas amiloides ser la puerta que ayude a cerrar ese hueco de conocimiento?

Eroglu admite que no se conoce qué podría producir la acumulación de estas proteínas ni si tienen un papel en nosotros, pero también apunta que “se han observado agregados amiloides en ovocitos humanos, aunque no sabemos qué hacen ni cuál puede ser su relevancia”, y que “al menos un grupo está investigando si esta herencia por amiloide sucede en ratas”. Ese grupo está liderado por Gail Cornwall, investigadora de la Universidad de Texas. Preguntada por este trabajo y sus implicaciones, asegura que le “entusiasmó”. Las proteínas amiloides “son un mecanismo ideal para que los organismos prueben nuevos fenotipos [los rasgos observables] antes de modificarlos genéticamente. Se podría pensar que la naturaleza no eliminaría un mecanismo de adaptación tan potente en los organismos superiores”, explica por correo electrónico.

Para Vavouri, sin embargo, “hay muchos ejemplos en la naturaleza de que lo que puede parecer lógico no sucede en la realidad. Sin ir más lejos, los científicos pensamos en muchas hipótesis lógicas que luego no se confirman. Es interesante para investigar, pero todavía no sabemos si sucede en humanos o incluso en mamíferos ni qué podría suponer”. Para la investigadora “es un mecanismo que ya tiene valor incluso aunque no se acabe probando en humanos. El mundo es mucho más grande que nosotros y este tipo de descubrimientos podría incluso afectarnos de otras maneras”.

Según Eroglu, “nada de todo esto contradice el hecho de que los genes determinan la gran mayoría de la herencia. Sin embargo, hay rasgos que no se explican completamente por la variación en su secuencia”. En la nota de prensa de la universidad, añade: “Existe este mecanismo alternativo por encima del ADN. ¿Quién sabe qué podría hacer? ¿Podríamos descubrir algo que no cambie el sexo pero sí otros rasgos? ¿O que predijera enfermedades para las que no podemos basarnos solo en el ADN?”

El párrafo final de su artículo, aunque con fórmulas de reserva, fue aceptado por los editores de la revista, y dice así: “La principal implicación es que las proteínas heredables de forma estable pueden actuar como una reserva de modificadores aún inexplorados independientes de la secuencia genética, una fuente potencial de heredabilidad perdida. Aunque sea especulativo, la amplitud de los rasgos familiares que no pueden atribuirse en gran medida a la variación de la secuencia genética (por ejemplo: la diabetes tipo 2, algunos tipos de cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y el espectro autista) sugieren esta idea”.