Descubierto un terremoto en el ADN que provoca un cáncer agresivo en niños y adolescentes

Luis Enrique, exentrenador de la selección española de fútbol, hizo un anuncio desgarrador un día de agosto de 2019. “Nuestra hija Xana ha fallecido esta tarde a la edad de 9 años, después de luchar durante cinco intensos meses contra un osteosarcoma”, comunicó en sus redes sociales. La prensa se llenó entonces de explicaciones médicas, porque pocos habían oído hablar de ese cáncer de los huesos tan agresivo, que apenas afecta a unas cinco personas por cada millón al año. Este martes, un equipo científico encabezado por los españoles Isidro Cortés Ciriano y Jose Espejo Valle-Inclán revela el mecanismo clave de esta enfermedad, que golpea sobre todo a niños y adolescentes.

El cáncer es una enfermedad genética, provocada por errores en el ADN, el libro de instrucciones de cada célula humana. Cuando las mutaciones puntuales se acumulan, la célula empieza a multiplicarse de manera alocada. En 2011, un equipo británico anunció el descubrimiento de un fenómeno “catastrófico”, en el que un cromosoma —uno de los 46 paquetes de ADN en el núcleo celular— revienta en cientos de pedazos que se reordenan como pueden, generando monstruos. Los investigadores, del Proyecto Genoma del Cáncer, llamaron cromotripsis a este terremoto celular, que observaron en alrededor del 3% de todos los tumores, alcanzando el 25% en los cánceres de hueso.

El bioinformático Isidro Cortés Ciriano, nacido en Zaragoza hace 36 años, explica que las células de los osteosarcomas tienen algunos de los genomas más complejos jamás observados en el cáncer humano. “Los cromosomas están totalmente triturados y reorganizados de forma muy compleja. Hay cromosomas que son como Frankenstein, como si hubieran cortado muchos trozos de otros y los hubieran pegado de forma aberrante”, señala el investigador, jefe del grupo de Genómica del Cáncer del Instituto Europeo de Bioinformática, en Hinxton (Reino Unido).

Su colega Jose Espejo Valle-Inclán está acostumbrado a explicar sus apellidos. Es tataranieto del hermano del escritor Ramón María del Valle-Inclán, creador de una concepción literaria en la que se deforma la realidad exagerando sus rasgos grotescos, como hacían hace un siglo los espejos cóncavos colocados en un callejón madrileño. Preguntado por si el nuevo fenómeno que han observado es como un reflejo deformado del ADN normal, el bioinformático José Espejo Valle-Inclán se queda pensativo. “Nunca lo había pensado de esa manera, pero sí: Es el esperpento del genoma”, sentencia.

Los investigadores han descubierto un nuevo mecanismo que explica este caos extremo, al menos en la mitad de los casos de osteosarcoma de alto grado, que es el tipo más habitual, cuando las células ya están tan alteradas que no se parecen a las del hueso normal. La clave está en un tramo célebre del ADN, el gen TP53, denominado el guardián del genoma porque en condiciones normales produce una proteína que facilita la reparación de los errores por todo el ADN y evita que aparezca el cáncer. El TP53 está constantemente salvando la vida de los seres humanos. Una célula normal tiene dos copias de este gen, una procedente del padre y otra de la madre. Cuando una de las copias ya está mutada y se produce un corte en la otra, surge un cromosoma aberrante, que desencadena una cascada de reordenamientos que culmina en esos frankensteins hechos con pedazos de hasta 15 cromosomas. “Este es el mecanismo detrás de la complejidad tan bestial que vemos en los osteosarcomas”, recalca Cortés Ciriano. Lo han denominado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación y publican sus detalles este martes en la revista especializada Cell.

Los autores han analizado datos del Proyecto 100.000 Genomas, una ambiciosa iniciativa británica que ha leído el ADN completo de 85.000 pacientes de cáncer o enfermedades raras. Cortés Ciriano subraya que su equipo ha analizado por primera vez el genoma completo de varios fragmentos de cada tumor, separados entre sí por unos centímetros, para elaborar una especie de árbol genealógico de las células del cáncer. “Ver cómo están relacionadas entre sí, si son hermanas o son primas, nos permite saber cómo ha evolucionado el tumor y poner en orden las mutaciones que se han ido adquiriendo”, explica. Su grupo ha perfeccionado las técnicas habituales de secuenciación del ADN junto a las patólogas Adrienne Flanagan y Solange De Noon, del University College de Londres.

“Esto ha sido fundamental para descubrir un aspecto fundamental de la evolución del cáncer que no se conocía. Tradicionalmente se pensaba que la cromotripsis era como si te tocara la lotería, un evento muy extraordinario que ocurría al principio del tumor. Aquí lo que hemos visto, en el 75% de los osteosarcomas, es que la cromotripsis pasa muchas veces en diferentes grupos de células. Y esto lo hemos visto también en otros tumores que no son de hueso”, detalla Cortés Ciriano, cuyo instituto de bioinformática pertenece al Laboratorio Europeo de Biología Molecular, con más de 1.800 trabajadores. Esa constante adquisición de anormalidades ayuda a que los tratamientos no funcionen. Conocer el mecanismo ayudará a mejorar el pronóstico de los pacientes y a buscar nuevos fármacos, en una enfermedad que actualmente requiere tóxicas quimioterapias y, a menudo, amputaciones.

Espejo Valle-Inclán describe como “una tormenta perfecta” la temible cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación. En las células afectadas no solo se inactiva el guardián del genoma y se forman cromosomas monstruosos, también se multiplican los llamados oncogenes, genes mutados que tienen el potencial de provocar un cáncer. “Se duplican, triplican o incluso puedes tener más de 80 copias de un oncogén”, señala este bioinformático madrileño nacido en Sevilla hace 32 años, que acaba de abrir su propio grupo en el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud, en Lisboa.

El bioquímico Óscar Fernández Capetillo aplaude el nuevo estudio, “un excelente ejemplo” de cómo la biología computacional puede iluminar los procesos mutacionales del cáncer gracias a las colecciones de tejidos de pacientes. “Hace muchos años, yo miraba con envidia a mis amigos astrofísicos. La existencia de bases de datos de imágenes del espacio con millones de imágenes les permitía descubrir cosas nuevas, con un poco de pericia en informática, sin salir de su despacho. Solo les hacía falta hacerse preguntas interesantes”, reflexiona Fernández Capetillo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en Madrid. “Bueno, pues esa era ya ha llegado a la biomedicina. Con las preguntas correctas, se puede sacar oro”.