Un gen clave para el 'suicidio' de los tumores
El éxito de la quimioterapia depende del mecanismo natural por el que mueren las células dañadas
Los medicamentos contra el cáncer figuran entre más desagradables que se conocen; son tan tóxicos que los médicos y personal sanitario los manejan con guantes de goma. Esta toxicidad obedece a un motivo: las células que forman los tumores se distinguen de las de los tejidos normales por su rápido crecimiento. La teoría que prevalece en la actualidad afirma que la clave de la eliminación de los tumores reside en detectarlos precozmente y atacarlos con grandes cantidades de veneno.Pero hay un gran problema. A veces, los tumores no responden. En algunos casos, los tumores se reducen de tamaño al principio del tratamiento y luego vuelven a expandirse cuando las células tumorales se vuelven de alguna forma resistentes a los mortíferos fármacos.
Los investigadores genéticos han realizado enormes progresos en la determinación del origen de esa resistencia. Sus resultados recientes indican que la solución al misterio de la resistencia pasa por entender cómo el organismo evita de forma natural la aparición de tumores, y provoca una muerte celular más apacible, sigilosa y menos indiscriminada: una especie de suicidio celular llamado apoptosis.
La apoptosis tiene lugar habitualmente en la mayoría de los tejidos. Es el proceso por el que, durante el desarrollo embrionario, se eliminan las células que no son necesarias para formar los órganos. También es responsable, por ejemplo, de la desaparición de las membranas entre los dedos del feto.
Cuando las células resultan dañadas y empiezan a perder el control sobre la forma en que se reproducen, interviene la apoptosis para garantizar que las células defectuosas no se descontrolen y provoquen cáncer. Según este modelo, si se logra entender y controlar el mecanismo de la apoptosis se podrán tratar los tumores de forma mucho más eficaz.
Pero si el problema de una lesión pretumoral es la falta de una muerte celular apropiada, el empleo de fármacos que matan las células no ayuda. Incluso podría empeorar el problema al eliminar células sanas y dejar vivas algunas células descontroladas.
Marcador de resistencia
Pero, ¿cómo averiguar qué tumores responden y cuáles no? En los últimos años, los científicos han identificado un marcador genético que está relacionado con la capacidad de las células para suicidarse y, al mismo tiempo, indica si las células serán resistentes a la quimioterapia. El marcador en cuestión es un gen llamado p53. En numerosísimos tipos de cáncer -en su mayoría tumores sólidos como los hallados en la mama, el pulmón, el estómago, la próstata y la vejiga-, la pérdida o mutación del gen p53 está relacionada con un pronóstico desfavorable.En su estado original, el p53 tiene dos funciones. En primer lugar, es un gen supresor de tumores, una especie de vigilante de seguridad del material genético de la célula. Cuando un ataque del entorno (como una sustancia tóxica o un virus) provoca un error significativo en el ADN, interviene la proteína producida a partir de las instrucciones del gen p53.
Esta proteína interrumpe la división celular hasta que la célula pueda reparar los daños. En muchos cánceres, el p53 desaparece de la célula. Estas dos etapas -el daño al ADN y la pérdida del p53 original- son dos de los tres a cinco pasos que los científicos consideran necesarios para que una célula se vuelva cancerosa.
En 1994, Scott Lowe y sus colegas del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EE UU) mostraron una segunda forma en la que la proteína del p53 está involucrada en la respuesta a la quimioterapia.
Daño del ADN
Lowe demostró que el p53 protege al organismo permitiendo que las células atacadas por la quimioterapia escojan una vía de suicidio en caso de que el daño a su ADN sea muy grave, y antes de que el daño al ADN pueda provocar un crecimiento incontrolado.Ahora los investigadores han empezado a demostrar las muchas formas, aparentemente contradictorias, en que el p53 puede provocar o suprimir la resistencia a la quimioterapia. El último estudio demostró que el p53 era claramente beneficioso: un grupo noruego, dirigido por el oncólogo Per Lonning, de Bergen, publicó en el número de julio de Nature Medicine que, de 63 pacientes de cáncer de mama tratadas con el fármaco doxorubicina, la tasa de recidivas después de la terapia entre las pacientes con mutaciones en los genes p53 de sus células tumorales era del 69%, mientras que la tasa de recidivas en las pacientes cuyas células tenían el gen p53 intacto era sólo del 8%.
Por tanto, parecería que el conocimiento de la situación del gen p53 de las células tumorales supondría una información crucial para los médicos, puesto que en principio separaría aquellos pacientes cuyos tumores tienen posibilidades de responder a la quimioterapia de aquellos en los que no es así. Esto ha llevado a recomendar intensamente este tipo de pruebas.
Un investigador alemán saltó a los titulares en abril cuando declaró a los periódicos que "toda segunda quimioterapia resulta superflua" debido a la mutación o la ausencia del p53. En una nota de prensa, Nature Medicine declaró que la comprobación de que el gen p53 de un tumor de mama está intacto puede ayudar a prolongar la supervivencia de las pacientes.
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