Los oncogenes y la investigación actual sobre el cáncer

En los últimos quince años, tiempo de una generación histórica, se han hecho notables avances en siete aspectos fundamentales para el conocimiento de las causas y mecanismos del cáncer: bioquímica, biología molecular, inmunología, virología, genética, biología tumoral y epidemiología.Aunque cada una ha aportado datos importantes, cuando nos adentramos en los mundos de la biología molecular, genética molecular, virología molecular e inmunología, tenemos que reconocer que las posibilidades de la ciencia contemporánea superan toda fantasía. La realidad científica de hoy desborda la imaginación y materializa la ficción científica.

Actualmente se admite que el cáncer es el término genérico que agrupa a muchas enfermedades cancerosas distintas en sus manifestaciones y en su etiología o causa inicial. Existen en la mayor parte de los cánceres múltiples acciones de iniciación y promoción. El cáncer nace en el momento en que una célula (unidad biológica de todos los seres vivos) sufre la llamada transformación neoplásica. Se trata de un acontecimiento que se inicia a nivel de las moléculas de ácido desoxirribonucleico (DNA) que componen los genes. Consiste en una alteración genética heredable de las células somáticas (las células que componen cada organismo), de tal manera que sus descendientes se agrupan formando un tumor maligno.

El DNA de los genes es una compleja macromolécula con millones de átomos formando subunidades químicas llamadas nucleótidos, capaz de codificar toda la información que la célula necesita para vivir y funcionar.

El código genético del DNA se dispone en unidades llamadas genes, de los que existen muchos miles en cada célula. La alteración de la mayor parte de ellos da lugar a modificaciones que nada tienen que ver con el cáncer. Pero existen algunos genes cuyo código alterado origina una información defectuosa de la diferenciación y multiplicación celulares, cuyo resultado es la aparición de células que pierden las funciones que normalmente tienen en el organismo y se reproducen de manera incontrolada o anárquica.

Transmisión de caracteres

Varios procedimientos han permitido reconocer la existencia de esos genes alterados capaces de producir cáncer. Uno de ellos es el de la transfección, que es la transmisión de caracteres de una célula a otra, o producción de transformación celular aislando DNA de células cancerosas e inoculándolo a células normales, lo cual realizamos nosotros, por primera vez, en 1958.

En los modelos experimentales en animales o cultivos de tejidos in vitro, se ha estudiado la transformación neoplásica con virus. Los virus productores de tumores, o virus oncogénicos, pueden tener material genético compuesto por DNA (ácido desoxirribonucleico) o RNA (ácido ribonucleico). Se descubrió que algunos virus oncogénicos de tipo RNA se podían transmitir verticalmente, o sea, de una generación a otra, gracias a genes celulares con DNA complementario del RNA vírico. A estos genes de las células normales capaces de contener información codificada cancerígena.y que se relacionaban con virus oncogénicos conocidos es a los que R. J. Huebner y G. J. Todaro llamaron primeramente oncogenes, en 1969. Atribuyeron el cáncer a la derrepresión o activación de los oncogenes por los agentes cancerígenos.

Posteriormente, se fue modificando el concepto y propiedades atribuidas a los oncogenes, hasta llegar a la actualidad, en que la noticia ha rénacido a nivel de la Prensa popular, que habla con sensacionalismo del descubrimiento del origen del cáncer y de posibilidades de tratamiento del cáncer.

En el mundo hay más de trescientos laboratorios de investigación estudiando los oncogenes. Hasta ahora. sólo se habían descrito en células cancerosas animales, pero no se habían demostrado en células cancerosas humanas, aun que su existencia en ellas se había sospechado. La comprobación lle gó en 1982 y fue hecha práctica mente de manera simultánea por cinco grupos distintos, dirigidos, respectivamente, por Mariano Barbacid, del Instituto Nacional del Cáncer de Bethesda; Michael Willer, del laboratorio de Cold Spring Harbor; Robert Weinberg, del Instituto Tecnológico de Massachusetts; Geofirey Cooper, de la Escuela de Medicina de Harvard, y Douglas Lowy, del Instituto Nacional del Cáncer de Bethesda. En el grupo de Barbacid está Eugenio Santos, ambos españoles, pero también hay nombres hispánicos en los otros grupos, como Manuel Perucho en el de Wigler y Luis F. Parada en el de Weinberg.

Los oncogenes, en suma, son unos cuantos genes celulares entre los miles que forman el genoma de la célula, cuya alteración por diversos agentes cancerígenos de tipo fisico, químico o vírico, puede producir la transformación neoplásica de la célula. Hoy sabemos que existen oncogenes específicos de tejido de presencia interespecífica, es decir, que los tienen los tumores de un mismo tipo en va,rías especies animales; oncogenes universales, que parecen encontrarse eri varios tipos de tumores y especies animales, y oncogenel específicos de etapa de diferenciación, como los descritos por el grupo de Cooper en relación con los linfomas de células T y de células B humanos y de ratón.

Amplias perspectivas

Las nuevas técnicas de recombinación de DNA permitieron clonar oncogenes. El clonado consiste en la transfección o inoculación de DNA de células cancerosas a células normales, para comprobar que sufren la transformación neoplásica; la obtención del DNA de la célula transformada, portadora del oncogen transfectado; la fragmentación del DNA mediante enzimas de: restricción que rompen la macrornolécula en puntos determinados; la nueva transfección con los fragmentos de DNA en bacterias y hacteriófagos; los genomas bacterianos y bacteriofágicos reproducen los fragmentos de DNA exógeno junto con su propio DNA, al cual lo han incorporado; el cultivo bacteriano para aislar las colonias que reproduzcan los oncogenes en estudio; la concentración y purificación de los oncogenes.

Gracias a la combinación de las técnicas de transfección y clonación molecular, los investigadores mencionados han demostrado la existencia de oncogenes en diversas líneas celulares de carcinoma de vejiga. (cepas EJ, J82 y T24), así como en la línea LX-1 de carcinoma de pulmón humano. Los oncogenes de cáncer vesical pueden transformar fibroblastos NIH-3T3 de ratón por transfección y el DNA de estos fibroblastos puede ser fragmentado enzimáticamente y clonado en sistemas bacterianos. Mediante hibridación molecular, se ha demostrado que son homólogos ciertos genes celulares (oncogenes potenciales), los oncogenes, los genes transformadores de algunos virus y los protogenes, que son genes que se encuentran en células transformadas por retrovirus oncogénicos.

El problema de los oncogenes tiene ocupados a más de mis investigadores desde hace varios años. Los descubrimientos de los grupos de Barbacid (con Santos en él), Cooper, Weinberg, Wigler y Lowy han dado un paso más al encontrarlos en células humanas. Algunos oncogenes han sido clonados, lo que permitirá proyectar nuevos experimentos de gran interés, incluyendo el conocimiento de su , secuencia nucleotídica exacta, con lo que se descifrará el código genético de los oncogenes. Automáticamente, esto permitirá conocer las proteínas cuya síntesis informan. Todo ello abre amplias perspectivas. No obstante, debe quedar bien claro que en este momento está por determinar si los oncogenes producen por sí mismos la transformación o si son la consecuencia de la previa alteración de diversos genes. Se trata de importantes descubrimientos que han dado un paso más a lo largo de una trayectoria en la cual se trabaja desde hace tiempo, pero que no resuelven. el problema del cáncer, ni mucho menos permiten abrigar esperanzas inmediatas de curación.